【正文】 會采取法律行動。第五部分－法律/行政策略在決定是否需要采取法律/行政行動時（如；不批準NDA/ANDA），應(yīng)考慮該藥品的治療重要性和違背GMP對該藥品潛在的不利影響。光譜法，首選如質(zhì)譜（MS,） 核磁共振（NMR）, 紫外可見（Uv－visible），或紅外（infrared）。核查性分析應(yīng)采用法定的方法，或當沒有現(xiàn)存的法定方法時，可以采用經(jīng)過驗證的其它方法。作為對疑問的響應(yīng)應(yīng)該附上標準操作規(guī)范，質(zhì)量標準，或其它文件，倘若在所有隨后的敘述里能夠?qū)憫?yīng)或缺陷進行清晰的描述的話，應(yīng)清晰地表明該缺陷是可以接受的，如果發(fā)現(xiàn)有潛在的嚴重危害到人體健康的問題應(yīng)立即通知部門主管。 報告檢查員應(yīng)使用IOM的590，591，和592部分作為編寫檢查發(fā)現(xiàn)報告的指南。 樣本大小要獲得用于內(nèi)毒素或無菌評估用的樣本大小方面的指導(dǎo)，參考相應(yīng)的藥品監(jiān)督要求。如果所估計的微生物污染水平較低可疑不抽取物理樣本。如果懷疑受到微生物污染，在可能時通過提取記錄和在可能發(fā)生污染的部位，如注射用水系統(tǒng)，以無菌方式采集物理樣品，證實可能導(dǎo)致產(chǎn)品微生物污染的條件。B. 規(guī)格；；；應(yīng)描述該企業(yè)生產(chǎn)的無菌藥品的類型；；；；；；（應(yīng)標示清楚）；應(yīng)注明這些藥品是否是凍干的。－水系統(tǒng)－空氣處理系統(tǒng)－環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)－對來料的處理－包裝與貼簽－實驗室－凍干（如適用）；如果該企業(yè)使用多種產(chǎn)品滅菌工藝，應(yīng)從每一種滅菌工藝中選擇一個具有代表性的產(chǎn)品。檢查應(yīng)專注于影響該企業(yè)生產(chǎn)的無菌藥品的安全性和有效性方面的主要系統(tǒng)。然而，這種深入檢查也可以局限于―根據(jù)檢查員的判斷――存在缺陷的那個系統(tǒng)。當初現(xiàn)下列情況時采用全面性檢查：(1)對某藥品生產(chǎn)企業(yè)的初次檢查；(2)在對某企業(yè)采取管制動后的首次檢查；或(3)在簡略性檢查中搜集的資料表明該企業(yè)的運作在或可能在一個或多個系統(tǒng)內(nèi)存在缺陷。如果簡略性檢查沒有發(fā)現(xiàn)嚴重的違背情況，也沒有要求采取全面檢查的其它因素，采用簡略性檢查是適宜的。－如果該企業(yè)在過去兩年里有不止一次因為誤貼簽而召回產(chǎn)品。－使用了外觀相近裁切式標簽且最終產(chǎn)品沒有某種類型的100％電子系統(tǒng)確認。發(fā)現(xiàn)任何不適當?shù)目刂凭硎緫?yīng)采取全面檢查。在對實驗室進行的簡短檢查中應(yīng)抽查一定數(shù)量的測試記錄（至少10份）以確認各批均經(jīng)過適宜的測試并符合相應(yīng)指標。在對一個企業(yè)生產(chǎn)設(shè)施進行檢查時應(yīng)包括對該企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品的具有代表性數(shù)量的主生產(chǎn)記錄和批生產(chǎn)記錄進行審核（至少5批）。采用這類檢查能夠節(jié)省檢查方面和事務(wù)性資源。該檢查是一種為維持對企業(yè)活動的監(jiān)督而進行的受到較多限制的檢查。. 如果發(fā)生了最大變更，或如果發(fā)現(xiàn)了違背的或潛在違背cGMP的情況，應(yīng)將檢查延伸為全面檢查以提供適宜的檢查范圍。并確定顧客投訴的類型（或區(qū)域分局能夠得到的其它資料）及企業(yè)內(nèi)部拒收記錄或重新加工批是否足以導(dǎo)致將本次檢查延伸為全面檢查，以發(fā)現(xiàn)該企業(yè)在工藝，系統(tǒng)或管理方面的缺點。. 需要有新的專門技術(shù)，重要的新設(shè)備，或新設(shè)施的予以配套的新工藝的運用。（EIR）進行比較確定是否有變化發(fā)生。在對一個企業(yè)的初次檢查不能采用簡略性檢查，當該企業(yè)的歷史記錄表明一時符合一時又不符合時，也不能采用簡略性檢查。雖然不能指望每兩年一度的檢查都采用全面檢查法，至少可以在較不頻繁的時間間隔內(nèi)采用該方法，如可以在每三年或四年的檢查時。在決定采用何種檢查方式時，可以運用下面較適宜的評估方法。在對國外的檢查也應(yīng)執(zhí)行本程序，并將對檢查的時間限制考慮進去。微生物學(xué)家應(yīng)有無菌/熱原檢測經(jīng)驗和經(jīng)歷過無菌藥品檢查。應(yīng)考慮由熟悉所檢查工藝的檢查員，和化學(xué)家，微生物學(xué)家，和工程師（適宜時，），組成一個小組進行檢查。要完全了解全面檢查和簡略性檢查所覆蓋的范圍，參見第三部分――檢查及附件A。如果在本檢查所列的系統(tǒng)之外發(fā)現(xiàn)了可疑的問題，鼓勵檢查員根據(jù)他/她的意愿擴大檢查范圍。如果所得到的資料表明該企業(yè)的行為符合cGMPs,檢查可以就此結(jié)束。對無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查有兩種檢查方法：全面檢查和簡略性檢查。對那些已發(fā)現(xiàn)不符合上述要求的企業(yè)采取適宜的行動。生物產(chǎn)品，獸藥和生物分析藥品不在本程序管轄范圍內(nèi)。3) 沒有對計算機或自動系統(tǒng)進行驗證。5) 沒有對包裝操作進行驗證1) 沒有建立和遵守實驗室操作變更控制系統(tǒng)。3) 沒有進行工藝驗證4) 沒有對計算機化流程進行驗證5) 批生產(chǎn)記錄不完整或缺少6) 沒有遵守既定的中間體控制，測試和指標1) 沒有建立和遵守包裝和貼簽操作變更控制系統(tǒng)2) 沒有對偏差進行調(diào)查的文件記錄。4) 沒有建立和遵守物料處理變更控制系統(tǒng)5)沒有依據(jù)水的預(yù)期用途對水系統(tǒng)進行驗證。3) 沒有對偏差進行調(diào)查的文件記錄。2) 對非專用設(shè)備沒有進行清潔程序驗證。舉例如下：1)沒有審核/批準程序2)沒有按要求記錄所完成的操作3)沒有審核文件4)沒有調(diào)查和處理偏差/失敗//投訴5)沒有評估其它系統(tǒng)以確保符合GMP 和 SOPs。所檢查的系統(tǒng)內(nèi)表明有嚴重的缺陷和/或缺陷的趨勢的證據(jù)足夠表明該系統(tǒng)的失控，并也可以促使地區(qū)分局考慮發(fā)出警告信或其它執(zhí)法行動。然而，缺少明顯不符合規(guī)定的樣品實物并不阻礙采取執(zhí)法和/或行政行動，假如對CGMP缺陷已做了詳細的記錄的話。FDA實驗室中能夠顯示沒有正確或沒有有效實施CGMP的測試結(jié)果是支持執(zhí)法行動的有力證據(jù)。依據(jù)監(jiān)督檢查（而不是針對性檢查）而發(fā)出的警告信或采取的執(zhí)法行動應(yīng)導(dǎo)致對該企業(yè)所有產(chǎn)品原先的檢查結(jié)論無效。所有記錄某企業(yè)一個或多個系統(tǒng)處于非受控狀態(tài)的檢查報告應(yīng)按照OAI分類。所采取的方法可以從停止生產(chǎn)，召回產(chǎn)品，采取測試方法，到立即整改等。在檢查/審計中所記錄的所有缺陷，均應(yīng)注明該企業(yè)的糾正措施，包括已完成的或已計劃的，這些已在檢查結(jié)束后與管理層討論時已確定。應(yīng)遵守執(zhí)法程序指南中的明確規(guī)定。當該企業(yè)的管理層在一個適宜的時間限度內(nèi)不能或不愿意提供適當?shù)募m正措施時，就應(yīng)建議采取與所遇到的情況相適應(yīng)的法律行動。色譜方法，如MS, NMR, UVVisible, IR為首選。應(yīng)采用法定方法進行檢查分析，如沒有法定方法，應(yīng)使用其它經(jīng)過驗證的方法。如需要報告特殊的，專門性的信息，應(yīng)按獨立的補充材料形式/附件形式準備。應(yīng)在分系統(tǒng)的每一獨立標題下報告和討論所有的不良發(fā)現(xiàn)。應(yīng)在發(fā)現(xiàn)總結(jié)中標識出所牽涉的系統(tǒng)。請與藥品支持實驗室或地區(qū)行動辦公室（ORO）/現(xiàn)場科學(xué)處接洽。如果需要技術(shù)支持的話，可以接洽現(xiàn)場檢查處/地區(qū)行動辦公室（ORO）。只有當出現(xiàn)很嚴重的CGMP缺陷時才抽取治療價值很低的產(chǎn)品的樣品。不必采取分析樣品實物的方法來證明存在的CGMP缺陷。當留樣記錄顯示其缺陷較樣品實物所反映缺陷輕時，可以呈交留樣記錄。應(yīng)把樣品實物與所發(fā)現(xiàn)的管理缺陷相聯(lián)系。. 取樣有缺陷的樣品是表明在執(zhí)行GMP方面存在嚴重的問題的有力證據(jù)。；來源；純度和含量，進行測試以確保與現(xiàn)行的法定對照品等效。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴展檢查范圍提供了理由。要盡可能通過隨時隨地的觀察來評估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。，檢查和記錄（見21CFR Policy Guide, ），包括計算機化流程的驗證和安全性確認。，所發(fā)放標簽的檢查和已使用的標簽的物料平衡的管理。e. 不同產(chǎn)品間，大小、形狀和顏色相似標簽的控制f. 對用于直接接觸產(chǎn)品的外觀相似容器的切割式標簽，應(yīng)采用100％電子或視覺確認系統(tǒng)予以監(jiān)測或使用非專用生產(chǎn)線。當該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補充時，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和過程物質(zhì)。，實際產(chǎn)量與理論產(chǎn)量的百分比值i為每一生產(chǎn)階段的完成，確立時間限制j. 過程控制的實施和記錄，測試和檢查（如，pH值，混合充分性，重量偏差，澄清度）（如，設(shè)定，清場等），包括計算機化或自動化工藝的驗證和安全性；再驗證需求的評估對下面每一個方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準的程序和由其產(chǎn)生的文件。當該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補充時，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。對下面每一個方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準的程序和由其產(chǎn)生的文件。，設(shè)計，維護，驗證和運行。、容器、封口材料進行適宜的再測試/再檢查。、容器、封口材料予以拒收。、容器、封口材料的標識、容器、封口材料的庫存帳目，取樣后用適宜的方法進行的檢測或檢查。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴展檢查范圍提供了理由。要盡可能通過隨時隨地的觀察來評估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。，校正和維護，以保證標準品，原料，試劑等，儲存在正確的溫度。，釋放性，或吸附性。，飲用水，洗浴和衛(wèi)生設(shè)施，下水道和廢物處理，滅鼠劑，殺菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用。當該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補充時，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。對下面每一個方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準的程序和由其產(chǎn)生的文件。：在理由充分時擴大檢查；預(yù)警評估；處理。：評估；在理由充分時擴大檢查；處理。：記錄；評估；批準；再驗證需求的評估。 質(zhì)量趨勢分析（根據(jù)21 CFR (e)要求）（質(zhì)量及藥學(xué)方面）：記錄；評估；及時的調(diào)查；包括適宜時采取的糾正措施。 對每一產(chǎn)品來說，評審批次應(yīng)是所生產(chǎn)批次的代表。這一系統(tǒng)的所有方面均應(yīng)覆蓋到，覆蓋的深度與發(fā)現(xiàn)問題的不同有關(guān)。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。對下面每一個方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準的程序和由其產(chǎn)生的文件。這也包括相關(guān)的記錄保持系統(tǒng)。. 系統(tǒng)性檢查范圍對質(zhì)量系統(tǒng)的評估分為兩個階段。全面檢查可以在最短的時間間隔內(nèi)進行。，且應(yīng)能夠滿足兩年一次的檢查要求。，以及為該企業(yè)提供保持和改進執(zhí)行GMP的水平提供輸入以確保產(chǎn)品質(zhì)量。簡略性檢查通常應(yīng)包括對至少兩個系統(tǒng)的檢查審計，其中一個必須是質(zhì)量系統(tǒng)。（2）運用了新技術(shù)，新設(shè)備或新設(shè)施。下面這些是確定實行全面檢查的典型變更。在地區(qū)分局同意的情況下，全面檢查也可以轉(zhuǎn)變?yōu)楹喡孕詸z查， 這要取決于在一個或多個系統(tǒng)中有第V部分所列的否決性發(fā)現(xiàn)（至少已檢查了倆個系統(tǒng)）。b. 當某企業(yè)存在一時合格一時又不合格的波動時應(yīng)選擇全面檢查。見本程序中第II部分檢查選項中的定義。一些專門性的檢查指南會作為本程序的附件提供，也會根據(jù)檢查和指定工作的實際要求提供。在沒有說明為什么和如何的情況下不要使用“不充分”（inadequate）這個詞。這樣就可以適應(yīng)每個FDA483只能引用一次Turbo EIR構(gòu)架的要求。有些問題是多個系統(tǒng)中共有的（如，組織和人員資格的適宜情況和培訓(xùn)情況）。每系統(tǒng)內(nèi)應(yīng)按照重要程度的順序排列檢查發(fā)現(xiàn)。收載于檢查操作手冊(IOM)中的現(xiàn)場檢查的FDA483應(yīng)該是明確的和只包含重要的項目。這些解釋應(yīng)來自于CGMP。它們只是提供能夠符合要求的方法范例。CGMP規(guī)則不直接管束到原料藥的生產(chǎn)；這些規(guī)則不應(yīng)被用作判定原料藥生產(chǎn)中的缺陷依據(jù)，但它們對原料藥的生產(chǎn)中實施CGMP起著指導(dǎo)作用。制劑生產(chǎn)屬于CGMP規(guī)定范疇，而且在達標政策指南中、先前的案例中均有詳述。而且，這種檢查方法也能提供對檢查結(jié)果的快速溝通和評估。例如，對某一些企業(yè)在進入生產(chǎn)區(qū)域之前對質(zhì)量系統(tǒng)進行徹底的檢查是適宜的；而對另一個企業(yè)，對質(zhì)量系統(tǒng)的評估應(yīng)與另一個系統(tǒng)的檢查同步進行。檢查員應(yīng)按照本達標程序中第II部分中的“策略”部分進行檢查工作。216。第三部分 檢查. 總則216。應(yīng)將檢查發(fā)現(xiàn)作為更新記載各企業(yè)概況/判定產(chǎn)品的現(xiàn)場檢查報告（EIR）的基礎(chǔ)。這些產(chǎn)品在檢查中可以優(yōu)先考慮。具有特殊生產(chǎn)特性的產(chǎn)品，如：低劑量產(chǎn)品，治療范圍窄的產(chǎn)品，復(fù)方制劑，控釋制劑等；和新藥申請批準后所生產(chǎn)的新產(chǎn)品，應(yīng)該在進行產(chǎn)品選擇時被優(yōu)先考慮到。審閱新藥申請/仿制藥申請文件有助于在不同系統(tǒng)中選擇出要檢查到的關(guān)鍵的藥品工藝過程。檢查員應(yīng)選擇適宜數(shù)量和種類的產(chǎn)品來完成對該系統(tǒng)各個方面的檢查。檢查的頻次和深度也可以根據(jù)法律規(guī)定、該企業(yè)達標歷史紀錄、所采用的技術(shù)、產(chǎn)品的特性等決定。地區(qū)辦公室負責(zé)決定對每個企業(yè)的檢查范圍深度。，檢查內(nèi)容是對包括質(zhì)量系統(tǒng)在內(nèi)的兩個或多個系統(tǒng)的評估。. 藥品工藝藥品工藝是制備藥品的一系列相互關(guān)聯(lián)的行為。見第V部分。如果由哪個/哪些系統(tǒng)生產(chǎn)出來的產(chǎn)品的質(zhì)量，含量，性狀和純度不能得到足夠程度的保證，則該系統(tǒng)就處于失控狀態(tài)。處于受控狀態(tài)的企業(yè)生產(chǎn)出的藥品，其質(zhì)量，含量，性狀和純度就有足夠程度的保證。隨著需求的增加目標性檢查也可以納入本程序中。這些問題可由現(xiàn)場預(yù)警報告(FARs)，企業(yè)投訴，召回，產(chǎn)品欠缺等反映出來。達標檢查包括目標性檢查。在前一次檢查發(fā)現(xiàn)違背CGMP的情況后，該公司應(yīng)該把其所有的運作納入糾正行動計劃內(nèi)，而不是僅僅糾正FDA483所列的那些內(nèi)容。達標檢查的范圍應(yīng)與發(fā)現(xiàn)缺陷并要采取糾正措施的區(qū)域有關(guān)。對檢查系統(tǒng)的選擇是由地區(qū)分局辦公室根據(jù)某個公司特殊的運作形式，以前檢查到的范圍，符合CGMP的歷史，以及地區(qū)分局辦公室決定的其它優(yōu)先順序等因素來決定。有些企業(yè)，如合同實驗室，僅參加了藥品生產(chǎn)中有限的一些部分工作。地區(qū)分局藥品計劃管理處應(yīng)確保在后面持續(xù)的簡略性檢查中對系統(tǒng)的選擇是輪換性的。由全面檢查轉(zhuǎn)變?yōu)楹喡孕詸z查依賴于在一個或多個系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了第五部分所列的否決項的情況，見第III部分。簡略性檢查會提供一個企業(yè)持續(xù)執(zhí)行CGMP情況的相關(guān)記錄。全面檢查通常包括至少四個系統(tǒng)的檢查，其