【正文】 Applications for the Manufacture of Drug Substances, February 1987 [] （藥物成分申請的文件遞交指南）3. Drug Manufacturing Inspections Compliance Program , and related programs [] （，以及相關程序）4. Process Validation Requirements for Drug Products and Active Pharmaceutical Ingredients Subject to PreMarket Approval, Compliance Policy Guide (), March 12, 2004 [] （符合性方針指南關于上市批準前藥品和藥物活性組件的工藝驗證要求）5. Performance of Tests for Compendial Requirements on Compendial Products, Compliance Policy Guide (), October 1, 1980 [] （符合性方針指南關于藥典產品的檢驗）6. The United States Pharmacopoeia / National Formulary (USP/NF) (available online through WebLERN) （美國藥典/國家處方）7. FDA Regulatory Procedures Manual, [] （FDA監(jiān)管程序手冊）8. ICH Q3A Impurities in New Drug Substances [Word] or [PDF] (Issued 2/10/2003, Posted 2/10/2003) （ICH Q3A）9. ICH Q3C Impurities: Residual Solvents or Adobe Acrobat version (Issued 12/24/1997, Posted 12/30/1997)。（實驗室控制系統(tǒng)）15．所使用的實驗室檢測方法不夠充分或未經過驗證；或使用沒有經過充分確認或不具備可追溯性的對照標準品。（所有系統(tǒng)）13．沒有保存批生產和質量控制記錄。（質量系統(tǒng)；實驗室控制系統(tǒng)）11．沒有使用一定靈敏級別的分析手段對生產過程中使用的可能在API中殘留的有機或無機溶劑殘留進行檢測。因為API生產工藝的有意或無意的變更，可能會導致每一批或在生產一定批次數量后進行的雜質圖譜檢測過程中檢測到新的雜質。FDA希望生產商能在工藝驗證過程中為每一個API都建立完整的雜質圖譜。（質量系統(tǒng)；生產系統(tǒng)）8． 當工藝發(fā)生顯著變更、公司缺乏雜質圖譜數據或當工藝不穩(wěn)定經常出現批次缺陷而對現有的API工藝實行回顧性工藝驗證。經常出現的批次缺陷或最后收率的波動都是沒有進行足夠控制的最好證明。（生產系統(tǒng)）6． 對于水，包括工藝用純化水系統(tǒng)的驗證以及用于API工藝最后工序的其他溶劑，沒有對其化學和微生物指標是否符合要求提供證明，確保其不會對API的質量造成不良影響。（質量系統(tǒng)）4． 沒有按照既定的標準進行API的放行。詳見符合性方針指南(CPG) 。下面列出的缺陷會建議CDER采取監(jiān)管措施；其他缺陷也會得到同樣的結果：1． 致病微生物、毒性化學品或其他種類化學品的大劑量API的污染，或因為發(fā)現了污染途徑而存在污染的潛在風險。 系統(tǒng)中發(fā)現的關鍵缺陷或缺陷形式的證據可以證明系統(tǒng)是有缺陷的。所有針對API的cGMP缺陷的監(jiān)管措施都應當有證據證明，所發(fā)現的偏差是如何導致已經或潛在存在的缺陷或污染的風險。 關于API廠家cGMP缺陷的監(jiān)管措施的建議應引用501(a)(2)(B)條例或美國法典21USC351(a)(2)(B)，而不是21CFR210和211上的成品監(jiān)管條例。 涉及到本國API生產商的cGMP缺陷（如，501(a)(2)(B)）警告信要求在發(fā)送前通過CDER的審核。發(fā)送警告信或采取其他法律或行政措施后，直接后果就會導致所有產品種類不可接受。第五部分 法律/行政策略 記錄有一個或多個系統(tǒng)失控的檢查報告，應當劃分為OAI。檢查的日期能給予FCC提示，從而可以進入FACTS獲取EIR的表。FCC會根據需要直接要求從企業(yè)那獲取樣品。FCC的聯系方法詳見第六部分。而FCC將通過DFI提出這種要求。 法律化學中心（FCC）要求直接從生產商那獲取國外和國內API的樣品。第四部分 分析 用于質量評估的所有API樣品由檢查員收集后遞交給相應的技術實驗室。FIT對于國外企業(yè)/API的拒收也可以提供建議。經過分局辦公室的審核及認可后，所有國外的檢查報告應迅速上交給FIT進行審核和最后的決策。 檢查員應要求國外企業(yè)的領導層向CDER的法規(guī)辦公室遞交他們對于FDA483缺陷信的原始書面回復，并留一份給檢查員。CDER的法規(guī)辦公室、國外檢查小組（FIT）收取并審核所有的國外檢查報告，收取和審核國外企業(yè)的所有FDA483回復，并處理與國外企業(yè)檢查結果相關的所有信函。u 企業(yè)包裝、貼簽、產品線或工藝的重大變更，尤其是那些沒有在DMF或A/NDA中提及或匯報的變更。u 選作檢查范圍的每一個系統(tǒng)的描述（如，區(qū)域、工藝和操作），檢查的范圍、作答人員、在檢查期間進行的生產活動。u 對于國外API廠商來說，其美國代理商的名字、頭銜、完整的郵政地址、電話以及傳真號。FDA483缺陷信的撰寫是按照每個系統(tǒng)成段敘述的?？梢詤⒖糏CH Q7A進行檢查范圍以及缺陷的描述。檢查員也許還需要在檢查前從美國代理商那要求獲取關于廠家的相關背景信息。c． 起始物料、中間體、設備、廠房、輔助系統(tǒng)、生產工序、包材或計算機軟件的變更，尤其是那些還未提交到DMF或藥品申請文件中的內容。）以下所列的是一些在檢查時需要特別注意的典型變更情況：a． 由于API工藝或產品生產線的變更帶來的新的交叉污染的可能性，包括在普通的設備和/或廠房中生產多種毒性的API。將現在的生產與DMF或藥品申請文件進行比較，確定企業(yè)是否順應了對FDA的承諾。5． 必要的話，查看一下藥典，核實一下API的均一性。（檢查員和化學專家應對USP1086“法定物質中的雜質”特別熟悉。主檢查官在檢查時應當向這些審計員就一些在檢查中需要查看的A/NDA化學、生產和控制的事項（無論產品是否已經上市）進行咨詢。對企業(yè)的FACTS列表、藥物主文件（DMF）或A/NDA文件進行審核。2． 如果沒有具體的要求，則選擇重要的API作為檢查的目標。1． 按照該程序的要求（見檢查途徑）選擇兩個或更多的系統(tǒng)進行檢查。分局應當選擇不同的系統(tǒng)來進行簡約性檢查，從而對企業(yè)在過去一段時間的整個生產活動獲取全面而廣泛的信息。系統(tǒng)的選擇以及對應的深度或強度應當考慮到企業(yè)特定的操作條件、之前檢查的歷史記錄以及cGMP執(zhí)行的歷史進程所帶來的系統(tǒng)相對重要性。隨著需求的增加，目標性檢查也可以納入到本程序中。這些問題可由投訴、召回，或有缺陷的API或控制工序等其他因素反映出來。達標檢查包括目標性檢查。企業(yè)應將上一次檢查過程中發(fā)現的所有問題都列入整改計劃中，而不僅僅是那些在FDA483上列出的內容。達標檢查的范圍與發(fā)現缺陷并采取糾偏措施的區(qū)域有關。（至少進行了兩個系統(tǒng)的檢查）存在一些違背第五部分的偏差時，分局（必要的話CDER法規(guī)辦公室）將同意采用簡約性檢查以加快發(fā)送警告信的速率。在簡略性檢查過程中，為了對質量系統(tǒng)的狀況進行確認，可以適當將范圍放寬到其他系統(tǒng)的相關方面。如果簡略性檢查下來，結果比較好的話，會有一個證明企業(yè)持續(xù)執(zhí)行CGMP情況的相關記錄。（2）運用了新技術，要求有新設備或新設施。c. 通過將現在的操作形式與以前檢查的EIR（如，每四次檢查就進行一次全面性檢查）作比較，對是否有重大變更進行評估。b. 當某企業(yè)有過違反法規(guī)要求的案底或系統(tǒng)的狀況時好時壞，這時候就需要采用全面性檢查。全面性檢查應對第二部分以及附錄A中列出的六大系統(tǒng)中至少四個系統(tǒng)進行檢查，其中一個必須是質量系統(tǒng)。每一種檢查方式都應滿足兩年一次的要求。 對于企業(yè)的cGMP方針和原則，檢查人員也應進行相應的審核，因為這會因工藝類別的不同（如，合成、發(fā)酵、萃取、精制）而有所差別。在認識到API廠商具有不同規(guī)模、不同操作方式以及不同質量保證系統(tǒng)的特性后，檢查人員應計劃針對不同企業(yè)的檢查策略。然而，這也并不排除為了對之前并未進行過深度檢查的API（或產品種類）進行評估，從而選擇那些治療意義不大的API。對于國外API企業(yè)來說，檢查員只需關注那些將要或正在美國上市的AP