【正文】 rting Documentation in Drug Applications for the Manufacture of Drug Substances, February 1987 [] （藥物成分申請的文件遞交指南）3. Drug Manufacturing Inspections Compliance Program , and related programs [] （，以及相關(guān)程序）4. Process Validation Requirements for Drug Products and Active Pharmaceutical Ingredients Subject to PreMarket Approval, Compliance Policy Guide (), March 12, 2004 [] （符合性方針指南關(guān)于上市批準前藥品和藥物活性組件的工藝驗證要求）5. Performance of Tests for Compendial Requirements on Compendial Products, Compliance Policy Guide (), October 1, 1980 [] （符合性方針指南關(guān)于藥典產(chǎn)品的檢驗）6. The United States Pharmacopoeia / National Formulary (USP/NF) (available online through WebLERN) （美國藥典/國家處方）7. FDA Regulatory Procedures Manual, [] （FDA監(jiān)管程序手冊）8. ICH Q3A Impurities in New Drug Substances [Word] or [PDF] (Issued 2/10/2003, Posted 2/10/2003) （ICH Q3A）9. ICH Q3C Impurities: Residual Solvents or Adobe Acrobat version (Issued 12/24/1997, Posted 12/30/1997)。（實驗室控制系統(tǒng)）15．所使用的實驗室檢測方法不夠充分或未經(jīng)過驗證；或使用沒有經(jīng)過充分確認或不具備可追溯性的對照標準品。（所有系統(tǒng)）13．沒有保存批生產(chǎn)和質(zhì)量控制記錄。（質(zhì)量系統(tǒng)；實驗室控制系統(tǒng)）11．沒有使用一定靈敏級別的分析手段對生產(chǎn)過程中使用的可能在API中殘留的有機或無機溶劑殘留進行檢測。因為API生產(chǎn)工藝的有意或無意的變更，可能會導(dǎo)致每一批或在生產(chǎn)一定批次數(shù)量后進行的雜質(zhì)圖譜檢測過程中檢測到新的雜質(zhì)。FDA希望生產(chǎn)商能在工藝驗證過程中為每一個API都建立完整的雜質(zhì)圖譜。（質(zhì)量系統(tǒng)；生產(chǎn)系統(tǒng)）8． 當工藝發(fā)生顯著變更、公司缺乏雜質(zhì)圖譜數(shù)據(jù)或當工藝不穩(wěn)定經(jīng)常出現(xiàn)批次缺陷而對現(xiàn)有的API工藝實行回顧性工藝驗證。經(jīng)常出現(xiàn)的批次缺陷或最后收率的波動都是沒有進行足夠控制的最好證明。（生產(chǎn)系統(tǒng)）6． 對于水，包括工藝用純化水系統(tǒng)的驗證以及用于API工藝最后工序的其他溶劑，沒有對其化學(xué)和微生物指標是否符合要求提供證明，確保其不會對API的質(zhì)量造成不良影響。（質(zhì)量系統(tǒng)）4． 沒有按照既定的標準進行API的放行。詳見符合性方針指南(CPG) 。下面列出的缺陷會建議CDER采取監(jiān)管措施；其他缺陷也會得到同樣的結(jié)果：1． 致病微生物、毒性化學(xué)品或其他種類化學(xué)品的大劑量API的污染，或因為發(fā)現(xiàn)了污染途徑而存在污染的潛在風(fēng)險。 系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵缺陷或缺陷形式的證據(jù)可以證明系統(tǒng)是有缺陷的。所有針對API的cGMP缺陷的監(jiān)管措施都應(yīng)當有證據(jù)證明，所發(fā)現(xiàn)的偏差是如何導(dǎo)致已經(jīng)或潛在存在的缺陷或污染的風(fēng)險。 關(guān)于API廠家cGMP缺陷的監(jiān)管措施的建議應(yīng)引用501(a)(2)(B)條例或美國法典21USC351(a)(2)(B)，而不是21CFR210和211上的成品監(jiān)管條例。 涉及到本國API生產(chǎn)商的cGMP缺陷（如，501(a)(2)(B)）警告信要求在發(fā)送前通過CDER的審核。發(fā)送警告信或采取其他法律或行政措施后，直接后果就會導(dǎo)致所有產(chǎn)品種類不可接受。第五部分 法律/行政策略 記錄有一個或多個系統(tǒng)失控的檢查報告，應(yīng)當劃分為OAI。檢查的日期能給予FCC提示，從而可以進入FACTS獲取EIR的表。FCC會根據(jù)需要直接要求從企業(yè)那獲取樣品。FCC的聯(lián)系方法詳見第六部分。而FCC將通過DFI提出這種要求。 法律化學(xué)中心（FCC）要求直接從生產(chǎn)商那獲取國外和國內(nèi)API的樣品。第四部分 分析 用于質(zhì)量評估的所有API樣品由檢查員收集后遞交給相應(yīng)的技術(shù)實驗室。FIT對于國外企業(yè)/API的拒收也可以提供建議。經(jīng)過分局辦公室的審核及認可后，所有國外的檢查報告應(yīng)迅速上交給FIT進行審核和最后的決策。 檢查員應(yīng)要求國外企業(yè)的領(lǐng)導(dǎo)層向CDER的法規(guī)辦公室遞交他們對于FDA483缺陷信的原始書面回復(fù)，并留一份給檢查員。CDER的法規(guī)辦公室、國外檢查小組（FIT）收取并審核所有的國外檢查報告，收取和審核國外企業(yè)的所有FDA483回復(fù)，并處理與國外企業(yè)檢查結(jié)果相關(guān)的所有信函。u 企業(yè)包裝、貼簽、產(chǎn)品線或工藝的重大變更，尤其是那些沒有在DMF或A/NDA中提及或匯報的變更。u 選作檢查范圍的每一個系統(tǒng)的描述（如，區(qū)域、工藝和操作），檢查的范圍、作答人員、在檢查期間進行的生產(chǎn)活動。u 對于國外API廠商來說，其美國代理商的名字、頭銜、完整的郵政地址、電話以及傳真號。FDA483缺陷信的撰寫是按照每個系統(tǒng)成段敘述的?？梢詤⒖糏CH Q7A進行檢查范圍以及缺陷的描述。檢查員也許還需要在檢查前從美國代理商那要求獲取關(guān)于廠家的相關(guān)背景信息。c． 起始物料、中間體、設(shè)備、廠房、輔助系統(tǒng)、生產(chǎn)工序、包材或計算機軟件的變更，尤其是那些還未提交到DMF或藥品申請文件中的內(nèi)容。）以下所列的是一些在檢查時需要特別注意的典型變更情況：a． 由于API工藝或產(chǎn)品生產(chǎn)線的變更帶來的新的交叉污染的可能性，包括在普通的設(shè)備和/或廠房中生產(chǎn)多種毒性的API。將現(xiàn)在的生產(chǎn)與DMF或藥品申請文件進行比較，確定企業(yè)是否順應(yīng)了對FDA的承諾。5． 必要的話，查看一下藥典，核實一下API的均一性。（檢查員和化學(xué)專家應(yīng)對USP1086“法定物質(zhì)中的雜質(zhì)”特別熟悉。主檢查官在檢查時應(yīng)當向這些審計員就一些在檢查中需要查看的A/NDA化學(xué)、生產(chǎn)和控制的事項（無論產(chǎn)品是否已經(jīng)上市）進行咨詢。對企業(yè)的FACTS列表、藥物主文件（DMF）或A/NDA文件進行審核。2． 如果沒有具體的要求，則選擇重要的API作為檢查的目標。1． 按照該程序的要求（見檢查途徑）選擇兩個或更多的系統(tǒng)進行檢查。分局應(yīng)當選擇不同的系統(tǒng)來進行簡約性檢查，從而對企業(yè)在過去一段時間的整個生產(chǎn)活動獲取全面而廣泛的信息。系統(tǒng)的選擇以及對應(yīng)的深度或強度應(yīng)當考慮到企業(yè)特定的操作條件、之前檢查的歷史記錄以及cGMP執(zhí)行的歷史進程所帶來的系統(tǒng)相對重要性。隨著需求的增加，目標性檢查也可以納入到本程序中。這些問題可由投訴、召回，或有缺陷的API或控制工序等其他因素反映出來。達標檢查包括目標性檢查。企業(yè)應(yīng)將上一次檢查過程中發(fā)現(xiàn)的所有問題都列入整改計劃中，而不僅僅是那些在FDA483上列出的內(nèi)容。達標檢查的范圍與發(fā)現(xiàn)缺陷并采取糾偏措施的區(qū)域有關(guān)。（至少進行了兩個系統(tǒng)的檢查）存在一些違背第五部分的偏差時，分局（必要的話CDER法規(guī)辦公室）將同意采用簡約性檢查以加快發(fā)送警告信的速率。在簡略性檢查過程中，為了對質(zhì)量系統(tǒng)的狀況進行確認，可以適當將范圍放寬到其他系統(tǒng)的相關(guān)方面。如果簡略性檢查下來，結(jié)果比較好的話，會有一個證明企業(yè)持續(xù)執(zhí)行CGMP情況的相關(guān)記錄。（2）運用了新技術(shù)，要求有新設(shè)備或新設(shè)施。c. 通過將現(xiàn)在的操作形式與以前檢查的EIR（如，每四次檢查就進行一次全面性檢查）作比較，對是否有重大變更進行評估。b. 當某企業(yè)有過違反法規(guī)要求的案底或系統(tǒng)的狀況時好時壞，這時候就需要采用全面性檢查。全面性檢查應(yīng)對第二部分以及附錄A中列出的六大系統(tǒng)中至少四個系統(tǒng)進行檢查，其中一個必須是質(zhì)量系統(tǒng)。每一種檢查方式都應(yīng)滿足兩年一次的要求。 對于企業(yè)的cGMP方針和原則，檢查人員也應(yīng)進行相應(yīng)的審核，因為這會因工藝類別的不同（如，合成、發(fā)酵、萃取、精制）而有所差別。在認識到API廠商具有不同規(guī)模、不同操作方式以及不同質(zhì)量保證系統(tǒng)的特性后，檢查人員應(yīng)計劃針對不同企業(yè)的檢查策略。然而，這也并不排除為了對之前并未進行過深度檢查的API（或產(chǎn)品種類）進行評估，從而