【正文】 采取全面檢查。在對(duì)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的簡短檢查中應(yīng)抽查一定數(shù)量的測(cè)試記錄（至少10份）以確認(rèn)各批均經(jīng)過適宜的測(cè)試并符合相應(yīng)指標(biāo)。在對(duì)一個(gè)企業(yè)生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行檢查時(shí)應(yīng)包括對(duì)該企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品的具有代表性數(shù)量的主生產(chǎn)記錄和批生產(chǎn)記錄進(jìn)行審核（至少5批）。采用這類檢查能夠節(jié)省檢查方面和事務(wù)性資源。該檢查是一種為維持對(duì)企業(yè)活動(dòng)的監(jiān)督而進(jìn)行的受到較多限制的檢查。. 如果發(fā)生了最大變更，或如果發(fā)現(xiàn)了違背的或潛在違背cGMP的情況，應(yīng)將檢查延伸為全面檢查以提供適宜的檢查范圍。并確定顧客投訴的類型（或區(qū)域分局能夠得到的其它資料）及企業(yè)內(nèi)部拒收記錄或重新加工批是否足以導(dǎo)致將本次檢查延伸為全面檢查，以發(fā)現(xiàn)該企業(yè)在工藝，系統(tǒng)或管理方面的缺點(diǎn)。. 需要有新的專門技術(shù)，重要的新設(shè)備，或新設(shè)施的予以配套的新工藝的運(yùn)用。（EIR）進(jìn)行比較確定是否有變化發(fā)生。在對(duì)一個(gè)企業(yè)的初次檢查不能采用簡略性檢查，當(dāng)該企業(yè)的歷史記錄表明一時(shí)符合一時(shí)又不符合時(shí)，也不能采用簡略性檢查。雖然不能指望每兩年一度的檢查都采用全面檢查法，至少可以在較不頻繁的時(shí)間間隔內(nèi)采用該方法，如可以在每三年或四年的檢查時(shí)。在決定采用何種檢查方式時(shí)，可以運(yùn)用下面較適宜的評(píng)估方法。在對(duì)國外的檢查也應(yīng)執(zhí)行本程序，并將對(duì)檢查的時(shí)間限制考慮進(jìn)去。微生物學(xué)家應(yīng)有無菌/熱原檢測(cè)經(jīng)驗(yàn)和經(jīng)歷過無菌藥品檢查。應(yīng)考慮由熟悉所檢查工藝的檢查員，和化學(xué)家，微生物學(xué)家，和工程師（適宜時(shí)，），組成一個(gè)小組進(jìn)行檢查。要完全了解全面檢查和簡略性檢查所覆蓋的范圍，參見第三部分――檢查及附件A。如果在本檢查所列的系統(tǒng)之外發(fā)現(xiàn)了可疑的問題，鼓勵(lì)檢查員根據(jù)他/她的意愿擴(kuò)大檢查范圍。如果所得到的資料表明該企業(yè)的行為符合cGMPs,檢查可以就此結(jié)束。對(duì)無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查有兩種檢查方法：全面檢查和簡略性檢查。對(duì)那些已發(fā)現(xiàn)不符合上述要求的企業(yè)采取適宜的行動(dòng)。生物產(chǎn)品，獸藥和生物分析藥品不在本程序管轄范圍內(nèi)。3) 沒有對(duì)計(jì)算機(jī)或自動(dòng)系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。5) 沒有對(duì)包裝操作進(jìn)行驗(yàn)證1) 沒有建立和遵守實(shí)驗(yàn)室操作變更控制系統(tǒng)。3) 沒有進(jìn)行工藝驗(yàn)證4) 沒有對(duì)計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證5) 批生產(chǎn)記錄不完整或缺少6) 沒有遵守既定的中間體控制，測(cè)試和指標(biāo)1) 沒有建立和遵守包裝和貼簽操作變更控制系統(tǒng)2) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。4) 沒有建立和遵守物料處理變更控制系統(tǒng)5)沒有依據(jù)水的預(yù)期用途對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。3) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。2) 對(duì)非專用設(shè)備沒有進(jìn)行清潔程序驗(yàn)證。舉例如下：1)沒有審核/批準(zhǔn)程序2)沒有按要求記錄所完成的操作3)沒有審核文件4)沒有調(diào)查和處理偏差/失敗//投訴5)沒有評(píng)估其它系統(tǒng)以確保符合GMP 和 SOPs。所檢查的系統(tǒng)內(nèi)表明有嚴(yán)重的缺陷和/或缺陷的趨勢(shì)的證據(jù)足夠表明該系統(tǒng)的失控，并也可以促使地區(qū)分局考慮發(fā)出警告信或其它執(zhí)法行動(dòng)。然而，缺少明顯不符合規(guī)定的樣品實(shí)物并不阻礙采取執(zhí)法和/或行政行動(dòng)，假如對(duì)CGMP缺陷已做了詳細(xì)的記錄的話。FDA實(shí)驗(yàn)室中能夠顯示沒有正確或沒有有效實(shí)施CGMP的測(cè)試結(jié)果是支持執(zhí)法行動(dòng)的有力證據(jù)。依據(jù)監(jiān)督檢查（而不是針對(duì)性檢查）而發(fā)出的警告信或采取的執(zhí)法行動(dòng)應(yīng)導(dǎo)致對(duì)該企業(yè)所有產(chǎn)品原先的檢查結(jié)論無效。所有記錄某企業(yè)一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)處于非受控狀態(tài)的檢查報(bào)告應(yīng)按照OAI分類。所采取的方法可以從停止生產(chǎn)，召回產(chǎn)品，采取測(cè)試方法，到立即整改等。在檢查/審計(jì)中所記錄的所有缺陷，均應(yīng)注明該企業(yè)的糾正措施，包括已完成的或已計(jì)劃的，這些已在檢查結(jié)束后與管理層討論時(shí)已確定。應(yīng)遵守執(zhí)法程序指南中的明確規(guī)定。當(dāng)該企業(yè)的管理層在一個(gè)適宜的時(shí)間限度內(nèi)不能或不愿意提供適當(dāng)?shù)募m正措施時(shí)，就應(yīng)建議采取與所遇到的情況相適應(yīng)的法律行動(dòng)。色譜方法，如MS, NMR, UVVisible, IR為首選。應(yīng)采用法定方法進(jìn)行檢查分析，如沒有法定方法，應(yīng)使用其它經(jīng)過驗(yàn)證的方法。如需要報(bào)告特殊的，專門性的信息，應(yīng)按獨(dú)立的補(bǔ)充材料形式/附件形式準(zhǔn)備。應(yīng)在分系統(tǒng)的每一獨(dú)立標(biāo)題下報(bào)告和討論所有的不良發(fā)現(xiàn)。應(yīng)在發(fā)現(xiàn)總結(jié)中標(biāo)識(shí)出所牽涉的系統(tǒng)。請(qǐng)與藥品支持實(shí)驗(yàn)室或地區(qū)行動(dòng)辦公室（ORO）/現(xiàn)場科學(xué)處接洽。如果需要技術(shù)支持的話，可以接洽現(xiàn)場檢查處/地區(qū)行動(dòng)辦公室（ORO）。只有當(dāng)出現(xiàn)很嚴(yán)重的CGMP缺陷時(shí)才抽取治療價(jià)值很低的產(chǎn)品的樣品。不必采取分析樣品實(shí)物的方法來證明存在的CGMP缺陷。當(dāng)留樣記錄顯示其缺陷較樣品實(shí)物所反映缺陷輕時(shí)，可以呈交留樣記錄。應(yīng)把樣品實(shí)物與所發(fā)現(xiàn)的管理缺陷相聯(lián)系。. 取樣有缺陷的樣品是表明在執(zhí)行GMP方面存在嚴(yán)重的問題的有力證據(jù)。；來源；純度和含量，進(jìn)行測(cè)試以確保與現(xiàn)行的法定對(duì)照品等效。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。要盡可能通過隨時(shí)隨地的觀察來評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。，檢查和記錄（見21CFR Policy Guide, ），包括計(jì)算機(jī)化流程的驗(yàn)證和安全性確認(rèn)。，所發(fā)放標(biāo)簽的檢查和已使用的標(biāo)簽的物料平衡的管理。e. 不同產(chǎn)品間，大小、形狀和顏色相似標(biāo)簽的控制f. 對(duì)用于直接接觸產(chǎn)品的外觀相似容器的切割式標(biāo)簽，應(yīng)采用100％電子或視覺確認(rèn)系統(tǒng)予以監(jiān)測(cè)或使用非專用生產(chǎn)線。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和過程物質(zhì)。，實(shí)際產(chǎn)量與理論產(chǎn)量的百分比值i為每一生產(chǎn)階段的完成，確立時(shí)間限制j. 過程控制的實(shí)施和記錄，測(cè)試和檢查（如，pH值，混合充分性，重量偏差，澄清度）（如，設(shè)定，清場等），包括計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化工藝的驗(yàn)證和安全性；再驗(yàn)證需求的評(píng)估對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。，設(shè)計(jì)，維護(hù)，驗(yàn)證和運(yùn)行。、容器、封口材料進(jìn)行適宜的再測(cè)試/再檢查。、容器、封口材料予以拒收。、容器、封口材料的標(biāo)識(shí)、容器、封口材料的庫存帳目，取樣后用適宜的方法進(jìn)行的檢測(cè)或檢查。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。要盡可能通過隨時(shí)隨地的觀察來評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。，校正和維護(hù)，以保證標(biāo)準(zhǔn)品，原料，試劑等，儲(chǔ)存在正確的溫度。，釋放性，或吸附性。，飲用水，洗浴和衛(wèi)生設(shè)施，下水道和廢物處理，滅鼠劑，殺菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。：在理由充分時(shí)擴(kuò)大檢查；預(yù)警評(píng)估；處理。：評(píng)估；在理由充分時(shí)擴(kuò)大檢查；處理。：記錄；評(píng)估；批準(zhǔn)；再驗(yàn)證需求的評(píng)估。 質(zhì)量趨勢(shì)分析（根據(jù)21 CFR (e)要求）（質(zhì)量及藥學(xué)方面）：記錄；評(píng)估；及時(shí)的調(diào)查；包括適宜時(shí)采取的糾正措施。 對(duì)每一產(chǎn)品來說，評(píng)審批次應(yīng)是所生產(chǎn)批次的代表。這一系統(tǒng)的所有方面均應(yīng)覆蓋到，覆蓋的深度與發(fā)現(xiàn)問題的不同有關(guān)。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。這也包括相關(guān)的記錄保持系統(tǒng)。. 系統(tǒng)性檢查范圍對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)的評(píng)估分為兩個(gè)階段。全面檢查可以在最短的時(shí)間間隔內(nèi)進(jìn)行。，且應(yīng)能夠滿足兩年一次的檢查要求。，以及為該企業(yè)提供保持和改進(jìn)執(zhí)行GMP的水平提供輸入以確保產(chǎn)品質(zhì)量。簡略性檢查通常應(yīng)包括對(duì)至少兩個(gè)系統(tǒng)的檢查審計(jì)，其中一個(gè)必須是質(zhì)量系統(tǒng)。（2）運(yùn)用了新技術(shù)，新設(shè)備或新設(shè)施。下面這些是確定實(shí)行全面檢查的典型變更。在地區(qū)分局同意的情況下，全面檢查也可以轉(zhuǎn)變?yōu)楹喡孕詸z查， 這要取決于在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中有第V部分所列的否決性發(fā)現(xiàn)（至少已檢查了倆個(gè)系統(tǒng)）。b. 當(dāng)某企業(yè)存在一時(shí)合格一時(shí)又不合格的波動(dòng)時(shí)應(yīng)選擇全面檢查。見本程序中第II部分檢查選項(xiàng)中的定義。一些專門性的檢查指南會(huì)作為本程序的附件提供，也會(huì)根據(jù)檢查和指定工作的實(shí)際要求提供。在沒有說明為什么和如何的情況下不要使用“不充分”（inadequate）這個(gè)詞。這樣就可以適應(yīng)每個(gè)FDA483只能引用一次Turbo EIR構(gòu)架的要求。有些問題是多個(gè)系統(tǒng)中共有的（如，組織和人員資格的適宜情況和培訓(xùn)情況）。每系統(tǒng)內(nèi)應(yīng)按照重要程度的順序排列檢查發(fā)現(xiàn)。收載于檢查操作手冊(cè)(IOM)中的現(xiàn)場檢查的FDA483應(yīng)該是明確的和只包含重要的項(xiàng)目。這些解釋應(yīng)來自于CGMP。它們只是提供能夠符合要求的方法范例。CGMP規(guī)則不直接管束到原料藥的生產(chǎn)；這些規(guī)則不應(yīng)被用作判定原料藥生產(chǎn)中的缺陷依據(jù)，但它們對(duì)原料藥的生產(chǎn)中實(shí)施CGMP起著指導(dǎo)作用。制劑生產(chǎn)屬于CGMP規(guī)定范疇，而且在達(dá)標(biāo)政策指南中、先前的案例中均有詳述。而且，這種檢查方法也能提供對(duì)檢查結(jié)果的快速溝通和評(píng)估。例如，對(duì)某一些企業(yè)在進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域之前對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)進(jìn)行徹底的檢查是適宜的；而對(duì)另一個(gè)企業(yè)，對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)的評(píng)估應(yīng)與另一個(gè)系統(tǒng)的檢查同步進(jìn)行。檢查員應(yīng)按照本達(dá)標(biāo)程序中第II部分中的“策略”部分進(jìn)行檢查工作。216。第三部分 檢查. 總則216。應(yīng)將檢查發(fā)現(xiàn)作為更新記載各企業(yè)概況/判定產(chǎn)品的現(xiàn)場檢查報(bào)告（EIR）的基礎(chǔ)。這些產(chǎn)品在檢查中可以優(yōu)先考慮。具有特殊生產(chǎn)特性的產(chǎn)品，如：低劑量產(chǎn)品，治療范圍窄的產(chǎn)品，復(fù)方制劑，控釋制劑等；和新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)后所生產(chǎn)的新產(chǎn)品，應(yīng)該在進(jìn)行產(chǎn)品選擇時(shí)被優(yōu)先考慮到。審閱新藥申請(qǐng)/仿制藥申請(qǐng)文件有助于在不同系統(tǒng)中選擇出要檢查到的關(guān)鍵的藥品工藝過程。檢查員應(yīng)選擇適宜數(shù)量和種類的產(chǎn)品來完成對(duì)該系統(tǒng)各個(gè)方面的檢查。檢查的頻次和深度也可以根據(jù)法律規(guī)定、該企業(yè)達(dá)標(biāo)歷史紀(jì)錄、所采用的技術(shù)、產(chǎn)品的特性等決定。地區(qū)辦公室負(fù)責(zé)決定對(duì)每個(gè)企業(yè)的檢查范圍深度。，檢查內(nèi)容是對(duì)包括質(zhì)量系統(tǒng)在內(nèi)的兩個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)的評(píng)估。. 藥品工藝藥品工藝是制備藥品的一系列相互關(guān)聯(lián)的行為。見第V部分。如果由哪個(gè)/哪些系統(tǒng)生產(chǎn)出來的產(chǎn)品的質(zhì)量，含量，性狀和純度不能得到足夠程度的保證，則該系統(tǒng)就處于失控狀態(tài)。處于受控狀態(tài)的企業(yè)生產(chǎn)出的藥品，其質(zhì)量，含量，性狀和純度就有足夠程度的保證。隨著需求的增加目標(biāo)性檢查也可以納入本程序中。這些問題可由現(xiàn)場預(yù)警報(bào)告(FARs)，企業(yè)投訴，召回，產(chǎn)品欠缺等反映出來。達(dá)標(biāo)檢查包括目標(biāo)性檢查。在前一次檢查發(fā)現(xiàn)違背CGMP的情況后，該公司應(yīng)該把其所有的運(yùn)作納入糾正行動(dòng)計(jì)劃內(nèi)，而不是僅僅糾正FDA483所列的那些內(nèi)容。達(dá)標(biāo)檢查的范圍應(yīng)與發(fā)現(xiàn)缺陷并要采取糾正措施的區(qū)域有關(guān)。對(duì)檢查系統(tǒng)的選擇是由地區(qū)分局辦公室根據(jù)某個(gè)公司特殊的運(yùn)作形式，以前檢查到的范圍，符合CGMP的歷史，以及地區(qū)分局辦公室決定的其它優(yōu)先順序等因素來決定。有些企業(yè)，如合同實(shí)驗(yàn)室，僅參加了藥品生產(chǎn)中有限的一些部分工作。地區(qū)分局藥品計(jì)劃管理處應(yīng)確保在后面持續(xù)的簡略性檢查中對(duì)系統(tǒng)的選擇是輪換性的。由全面檢查轉(zhuǎn)變?yōu)楹喡孕詸z查依賴于在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了第五部分所列的否決項(xiàng)的情況，見第III部分。簡略性檢查會(huì)提供一個(gè)企業(yè)持續(xù)執(zhí)行CGMP情況的相關(guān)記錄。全面檢查通常包括至少四個(gè)系統(tǒng)的檢查，其中一個(gè)必須是質(zhì)量系統(tǒng)（該系統(tǒng)包括年度產(chǎn)品評(píng)審的職責(zé)）。見第三部分。在沒有某企業(yè)執(zhí)行CGMP的情況資料或資料很少的情況下采取這種方法（如，對(duì)新企業(yè)）；或在對(duì)某一企業(yè)執(zhí)行CGMP的情況有懷疑時(shí)（如，某個(gè)企業(yè)歷史記錄顯示其只在短時(shí)間內(nèi)執(zhí)行CGMP和有反復(fù)）。在本程序得到執(zhí)行之后，應(yīng)對(duì)所獲得的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)審以根據(jù)需要對(duì)系統(tǒng)的定義或組織結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)整。在對(duì)上面各系統(tǒng)的審計(jì)中應(yīng)包括對(duì)按照CGMP要求保持的生產(chǎn)，控制和銷售記錄的檢查。這樣做是為了按照藥品生產(chǎn)六大系統(tǒng)的原理將CGMP各章節(jié)組合起來。見CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B,I,J和K。見CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B,G和J。 該系統(tǒng)包括對(duì)藥品包裝和貼簽進(jìn)行控制的措施和活動(dòng)。它還包括建立所批準(zhǔn)的生產(chǎn)程序，和記錄生產(chǎn)程序的執(zhí)行過程。見CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B, E,H和J。 該系統(tǒng)包括對(duì)產(chǎn)品，組分(包括水和氣體)、容器和封口材料進(jìn)行控制的措施和活動(dòng)。性能確認(rèn)是工藝驗(yàn)證檢查的一部分，它評(píng)估工藝是在該系統(tǒng)范圍內(nèi)進(jìn)行；c)空調(diào)系統(tǒng)，壓縮空氣，蒸氣和水系統(tǒng)等公用設(shè)施。 該系統(tǒng)包括為藥品生產(chǎn)提供適宜的環(huán)境和資源。它包括對(duì)所有產(chǎn)品失敗的評(píng)估和對(duì)退回和回收制劑的評(píng)估。. 對(duì)原料藥及制劑生產(chǎn)的系統(tǒng)性檢查計(jì)劃對(duì)原料藥