【正文】 計(jì)，其中一個(gè)系統(tǒng)必須是質(zhì)量系統(tǒng)（該系統(tǒng)包括年度產(chǎn)品評(píng)審的職責(zé)）。地區(qū)分局藥品計(jì)劃管理處應(yīng)確保在后面持續(xù)的簡(jiǎn)略性檢查中對(duì)系統(tǒng)的選擇是輪換性的。在簡(jiǎn)略性檢查過(guò)程中，質(zhì)量系統(tǒng)的檢查確認(rèn)可以適當(dāng)?shù)馗采w其他系統(tǒng)。有些企業(yè)，如合同實(shí)驗(yàn)室，僅參加了藥品生產(chǎn)中有限的一些部分工作。在這種情況下，對(duì)兩個(gè)系統(tǒng)的檢查可以包含整個(gè)企業(yè)的檢查并可以考慮進(jìn)行全面的檢查。對(duì)檢查系統(tǒng)的選擇是由地區(qū)分局辦公室根據(jù)某個(gè)公司特殊的運(yùn)作形式，以前檢查到的范圍，符合CGMP的歷史，以及地區(qū)分局辦公室決定的其它優(yōu)先順序等因素來(lái)決定。. 達(dá)標(biāo)檢查達(dá)標(biāo)檢查是在采取了法律行動(dòng)之后為評(píng)估或確認(rèn)糾正措施是否達(dá)標(biāo)的檢查。達(dá)標(biāo)檢查的范圍應(yīng)與發(fā)現(xiàn)缺陷并要采取糾正措施的區(qū)域有關(guān)。另外，該范圍應(yīng)包括糾正措施采取后能對(duì)某公司達(dá)標(biāo)的整體情況做出判定的那些系統(tǒng)。在前一次檢查發(fā)現(xiàn)違背CGMP的情況后，該公司應(yīng)該把其所有的運(yùn)作納入糾正行動(dòng)計(jì)劃內(nèi)，而不是僅僅糾正FDA483所列的那些內(nèi)容。特別是發(fā)現(xiàn)違背CGMP情況后，達(dá)標(biāo)檢查就應(yīng)采用全面檢查方式。達(dá)標(biāo)檢查包括目標(biāo)性檢查。目標(biāo)性檢查是為了檢查某些已引起了FDA關(guān)注的特殊問(wèn)題而采取的達(dá)標(biāo)檢查。這些問(wèn)題可由現(xiàn)場(chǎng)預(yù)警報(bào)告(FARs)，企業(yè)投訴，召回，產(chǎn)品欠缺等反映出來(lái)。也可以把這些內(nèi)容納入其它達(dá)標(biāo)程序內(nèi)，然而，每一次GMP檢查范圍的增加要按照本程序先行報(bào)告。隨著需求的增加目標(biāo)性檢查也可以納入本程序中。. 受控狀態(tài)如某一企業(yè)的條件和運(yùn)行狀態(tài)能保證符合美國(guó)藥品食品化妝品法案501(a)(2)(B)的要求和符合CGMP中與其系統(tǒng)相關(guān)的要求，就可以認(rèn)為該企業(yè)的運(yùn)行處于受控狀態(tài)。處于受控狀態(tài)的企業(yè)生產(chǎn)出的藥品，其質(zhì)量，含量，性狀和純度就有足夠程度的保證。如果任一個(gè)系統(tǒng)失控則該企業(yè)整體就處于失控狀態(tài)。如果由哪個(gè)/哪些系統(tǒng)生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品的質(zhì)量，含量，性狀和純度不能得到足夠程度的保證，則該系統(tǒng)就處于失控狀態(tài)。書(shū)面記錄的CGMP缺陷為判定一個(gè)企業(yè)的運(yùn)行處于失控狀態(tài)提供了證據(jù)。見(jiàn)第V部分。檢查中發(fā)現(xiàn)某系統(tǒng)/企業(yè)處于失控狀態(tài)是決定采取法律/政策性達(dá)標(biāo)行動(dòng)的基礎(chǔ)。. 藥品工藝藥品工藝是制備藥品的一系列相互關(guān)聯(lián)的行為。藥品工藝中主要的運(yùn)作行為和步驟可能包括混合，制粒，裝囊、壓片，化學(xué)合成，發(fā)酵，無(wú)菌灌裝，滅菌，包裝，貼簽，檢測(cè)等。，檢查內(nèi)容是對(duì)包括質(zhì)量系統(tǒng)在內(nèi)的兩個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)的評(píng)估?，F(xiàn)場(chǎng)檢查辦公室負(fù)責(zé)進(jìn)行藥品生產(chǎn)檢查并保持檢查文件或其它監(jiān)督系統(tǒng)，以確保能對(duì)每個(gè)藥品企業(yè)每?jī)赡甓际艿綑z查。地區(qū)辦公室負(fù)責(zé)決定對(duì)每個(gè)企業(yè)的檢查范圍深度。CGMP檢查范圍及深度應(yīng)能足夠評(píng)估每個(gè)企業(yè)符合CGMP的狀況。檢查的頻次和深度也可以根據(jù)法律規(guī)定、該企業(yè)達(dá)標(biāo)歷史紀(jì)錄、所采用的技術(shù)、產(chǎn)品的特性等決定。當(dāng)檢查某一系統(tǒng)時(shí)，該檢查應(yīng)適用于該系統(tǒng)的所有產(chǎn)品。檢查員應(yīng)選擇適宜數(shù)量和種類(lèi)的產(chǎn)品來(lái)完成對(duì)該系統(tǒng)各個(gè)方面的檢查。對(duì)產(chǎn)品的選擇應(yīng)具有代表性，應(yīng)能反映出該企業(yè)的生產(chǎn)符合CGMP要求的總體能力。審閱新藥申請(qǐng)/仿制藥申請(qǐng)文件有助于在不同系統(tǒng)中選擇出要檢查到的關(guān)鍵的藥品工藝過(guò)程。關(guān)鍵的藥品工藝過(guò)程是那些廣泛應(yīng)用到該企業(yè)的所有體系的和/或在每一步中均存在獨(dú)特或難以操作步驟的過(guò)程。具有特殊生產(chǎn)特性的產(chǎn)品，如：低劑量產(chǎn)品，治療范圍窄的產(chǎn)品，復(fù)方制劑，控釋制劑等；和新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)后所生產(chǎn)的新產(chǎn)品，應(yīng)該在進(jìn)行產(chǎn)品選擇時(shí)被優(yōu)先考慮到。當(dāng)所涉及到的制劑沒(méi)有受到主要的系統(tǒng)性影響或是像爐甘石擦劑或OTC類(lèi)有治療作用的香波等沒(méi)有劑量限制的產(chǎn)品時(shí)，某些類(lèi)型的CGMP偏差對(duì)健康重要性影響可能較低。這些產(chǎn)品在檢查中可以?xún)?yōu)先考慮。這類(lèi)檢查可以在進(jìn)行其它達(dá)標(biāo)程序檢查或其它檢查時(shí)進(jìn)行。應(yīng)將檢查發(fā)現(xiàn)作為更新記載各企業(yè)概況/判定產(chǎn)品的現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告（EIR）的基礎(chǔ)。正常情況下，按照本系統(tǒng)檢查法進(jìn)行的檢查應(yīng)促使所有產(chǎn)品的文件內(nèi)容得到更新。第三部分 檢查. 總則216。 CGMP (21 CFR 210 and 211)用于評(píng)估制劑的生產(chǎn)過(guò)程。216。 區(qū)域行動(dòng)辦公室發(fā)布的檢查指南，用于解決在檢查各類(lèi)生產(chǎn)系統(tǒng)中遇到的技術(shù)問(wèn)題。檢查員應(yīng)按照本達(dá)標(biāo)程序中第II部分中的“策略”部分進(jìn)行檢查工作?？紤]到藥品生產(chǎn)企業(yè)的大小和規(guī)模不同，生產(chǎn)系統(tǒng)的復(fù)雜程度不一樣，因此對(duì)每一個(gè)企業(yè)的檢查均應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)計(jì)劃。例如，對(duì)某一些企業(yè)在進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域之前對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)進(jìn)行徹底的檢查是適宜的；而對(duì)另一個(gè)企業(yè)，對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)的評(píng)估應(yīng)與另一個(gè)系統(tǒng)的檢查同步進(jìn)行。現(xiàn)狀的復(fù)雜性和多樣性要求檢查方法具有可伸縮性；一方面既要準(zhǔn)許檢查員可以選擇檢查重點(diǎn)及對(duì)某個(gè)企業(yè)適宜的檢查深度，另一方面也要統(tǒng)一指導(dǎo)工作行為及要求，按統(tǒng)一的架構(gòu)報(bào)告檢查情況以保證能提供同一水平的CGMP評(píng)估結(jié)果。而且，這種檢查方法也能提供對(duì)檢查結(jié)果的快速溝通和評(píng)估。檢查發(fā)現(xiàn)中記載的CGMP缺陷應(yīng)與必要的條件相聯(lián)系。制劑生產(chǎn)屬于CGMP規(guī)定范疇，而且在達(dá)標(biāo)政策指南中、先前的案例中均有詳述。CGMP規(guī)定適用于生產(chǎn)處方藥，OTC產(chǎn)品，經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品和不需批準(zhǔn)的產(chǎn)品，也包括臨床試驗(yàn)使用的藥品。CGMP規(guī)則不直接管束到原料藥的生產(chǎn)；這些規(guī)則不應(yīng)被用作判定原料藥生產(chǎn)中的缺陷依據(jù)，但它們對(duì)原料藥的生產(chǎn)中實(shí)施CGMP起著指導(dǎo)作用。FDA指南性文件不產(chǎn)生強(qiáng)制要求。它們只是提供能夠符合要求的方法范例。指南性文件不應(yīng)被用作對(duì)檢查發(fā)現(xiàn)的解釋。這些解釋?xiě)?yīng)來(lái)自于CGMP?，F(xiàn)行的對(duì)FDA官員的檢查指南和指南性行業(yè)文件提供了對(duì)各種要求的解釋?zhuān)@些將有助于用來(lái)評(píng)估各CGMP系統(tǒng)的適宜性。收載于檢查操作手冊(cè)(IOM)中的現(xiàn)場(chǎng)檢查的FDA483應(yīng)該是明確的和只包含重要的項(xiàng)目。就本程序而言，檢查發(fā)現(xiàn)應(yīng)按照本程序中所規(guī)定的按系統(tǒng)按各自的標(biāo)題來(lái)組織。每系統(tǒng)內(nèi)應(yīng)按照重要程度的順序排列檢查發(fā)現(xiàn)。當(dāng)有重復(fù)的或相似的發(fā)現(xiàn)存在時(shí)，應(yīng)將它們歸納成一個(gè)發(fā)現(xiàn)。有些問(wèn)題是多個(gè)系統(tǒng)中共有的（如，組織和人員資格的適宜情況和培訓(xùn)情況）。在這種情況下，可把這類(lèi)問(wèn)題納入FDA483 和EIR中所報(bào)告的第一個(gè)系統(tǒng)內(nèi)。這樣就可以適應(yīng)每個(gè)FDA483只能引用一次Turbo EIR構(gòu)架的要求。應(yīng)避免使用非實(shí)質(zhì)性的結(jié)論。在沒(méi)有說(shuō)明為什么和如何的情況下不要使用“不充分”（inadequate）這個(gè)詞。參見(jiàn)IOM，第5章，第512節(jié)中的規(guī)定和《現(xiàn)場(chǎng)管理指導(dǎo)120 Field Management Directive 120》以獲得對(duì)檢查發(fā)現(xiàn)內(nèi)容的進(jìn)一步指導(dǎo)。一些專(zhuān)門(mén)性的檢查指南會(huì)作為本程序的附件提供，也會(huì)根據(jù)檢查和指定工作的實(shí)際要求提供。本程序提供了兩種監(jiān)督檢查選擇，簡(jiǎn)略性檢查和全面性檢查。見(jiàn)本程序中第II部分檢查選項(xiàng)中的定義。 全面檢查包括第II部分策略 所列的至少4個(gè)系統(tǒng)，其中一個(gè)必須是質(zhì)量系統(tǒng)。在地區(qū)分局同意的情況下，全面檢查也可以轉(zhuǎn)變?yōu)楹?jiǎn)略性檢查， 這取決于在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中有第V部分所列的否決性發(fā)現(xiàn)（至少已檢查了兩個(gè)系統(tǒng)）。b. 當(dāng)某企業(yè)存在一時(shí)合格一時(shí)又不合格的波動(dòng)時(shí)應(yīng)選擇全面檢查。為了判定企業(yè)是否符合這一標(biāo)準(zhǔn)，地區(qū)分局應(yīng)利用其所支配的信息，如，檢查結(jié)果，樣品分析結(jié)果，用戶(hù)投訴，DQRS報(bào)告，召回等；以及由此產(chǎn)生的檢查活動(dòng)或以往的檢查結(jié)果。在地區(qū)分局同意的情況下，全面檢查也可以轉(zhuǎn)變?yōu)楹?jiǎn)略性檢查， 這要取決于在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中有第V部分所列的否決性發(fā)現(xiàn)（至少已檢查了倆個(gè)系統(tǒng)）。下面這些是確定實(shí)行全面檢查的典型變更。（1）在生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)線變更中出現(xiàn)了新的潛在的交叉污染。（2）運(yùn)用了新技術(shù)，新設(shè)備或新設(shè)施。簡(jiǎn)略性檢查通常應(yīng)包括對(duì)至少兩個(gè)系統(tǒng)的檢查審計(jì)，其中一個(gè)必須是質(zhì)量系統(tǒng)。在簡(jiǎn)略性檢查過(guò)程中，對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)活動(dòng)的確認(rèn)可能需要牽涉到其它系統(tǒng)一些特定的范圍。，以及為該企業(yè)提供保持和改進(jìn)執(zhí)行GMP的水平提供輸入以確保產(chǎn)品質(zhì)量。，一次全面性檢查也可能變成簡(jiǎn)略性檢查，這基于在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了第V部分所列的否決項(xiàng)的情況（至少已完成兩個(gè)系統(tǒng)的檢查）。，且應(yīng)能夠滿(mǎn)足兩年一次的檢查要求。每?jī)赡赀M(jìn)行一次全面檢查是不可預(yù)期的。全面檢查可以在最短的時(shí)間間隔內(nèi)進(jìn)行。地區(qū)分局應(yīng)考慮每次簡(jiǎn)略性檢查的覆蓋范圍，以便選擇不同的系統(tǒng)以對(duì)該企業(yè)全面生產(chǎn)活動(dòng)提供綜合性信息。. 系統(tǒng)性檢查范圍對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)的評(píng)估分為兩個(gè)階段。第一個(gè)階段是評(píng)估質(zhì)量控制部門(mén)是否履行了評(píng)審和批準(zhǔn)與生產(chǎn)、質(zhì)量、質(zhì)量控制，和質(zhì)量保證相關(guān)程序的職責(zé)，以確保這些程序適宜于預(yù)期的用途。這也包括相關(guān)的記錄保持系統(tǒng)。第二個(gè)階段是評(píng)估所收集到的數(shù)據(jù)以確定質(zhì)量問(wèn)題并可以與其它主要系統(tǒng)聯(lián)系起來(lái)共同作為檢查范圍。對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書(shū)面并經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過(guò)隨時(shí)隨地的觀察來(lái)評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書(shū)面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷，而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。這一系統(tǒng)的所有方面均應(yīng)覆蓋到，覆蓋的深度與發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的不同有關(guān)。產(chǎn)品評(píng)審：至少每年一次；產(chǎn)品評(píng)審應(yīng)包括下列內(nèi)容；216。 對(duì)每一產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，評(píng)審批次應(yīng)是所生產(chǎn)批次的代表。216。 質(zhì)量趨勢(shì)分析（根據(jù)21 CFR (e)要求）（質(zhì)量及藥學(xué)方面）：記錄；評(píng)估；及時(shí)的調(diào)查；包括適宜時(shí)采取的糾正措施。：記錄；評(píng)估；及時(shí)的調(diào)查；包括適宜時(shí)采取糾正措施。：記錄；評(píng)估；批準(zhǔn)；再驗(yàn)證需求的評(píng)估。：對(duì)已上市產(chǎn)品：評(píng)估，審核和批準(zhǔn)；對(duì)驗(yàn)證和穩(wěn)定性的影響。：評(píng)估；在理由充分時(shí)擴(kuò)大檢查；處理。：在理由充分時(shí)擴(kuò)大檢查；適宜時(shí)采取糾正措施。：在理由充分時(shí)擴(kuò)大檢查；預(yù)警評(píng)估；處理。：所需要的驗(yàn)證狀態(tài)/再驗(yàn)證（如，計(jì)算機(jī)，生產(chǎn)工藝，檢驗(yàn)方法）。對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書(shū)面并經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過(guò)隨時(shí)隨地的觀察、評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書(shū)面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。（如，青霉素，β內(nèi)酰胺類(lèi)，類(lèi)固醇類(lèi)，激素類(lèi)，細(xì)胞毒素類(lèi)等）。，飲用水，洗浴和衛(wèi)生設(shè)施，下水道和廢物處理，滅鼠劑，殺菌劑，殺蟲(chóng)劑，清潔和消毒劑的使用。，容量，位置的適宜性。，釋放性，或吸附性。（潤(rùn)滑油，冷凍劑，冷卻劑等），接觸產(chǎn)品/容器/等。，特別是防止任何殺蟲(chóng)劑或任何毒性物質(zhì)，或其他藥物/非藥用化合物的污染。，校正和維護(hù)，以保證標(biāo)準(zhǔn)品，原料，試劑等，儲(chǔ)存在正確的溫度。，校正和維護(hù)，包括計(jì)算機(jī)確認(rèn)/驗(yàn)證和安全。對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書(shū)面并經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過(guò)隨時(shí)隨地的觀察來(lái)評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書(shū)面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。、容器、封口材料的標(biāo)識(shí)、容器、封口材料的庫(kù)存帳目，取樣后用適宜的方法進(jìn)行的檢測(cè)或檢查。、容器、封口材料的測(cè)試結(jié)果進(jìn)行測(cè)試和驗(yàn)證。、容器、封口材料予以拒收。全面檢查該企業(yè)對(duì)原料來(lái)源的確認(rèn)程序。、容器、封口材料進(jìn)行適宜的再測(cè)試/再檢查。、容器、封口材料的先進(jìn)先出。，設(shè)計(jì)，維護(hù)，驗(yàn)證和運(yùn)行。，與藥品反應(yīng)，吸附藥品。對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書(shū)面并經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過(guò)隨時(shí)隨地的觀察來(lái)評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書(shū)面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。%含量配制/生產(chǎn)，和生產(chǎn)階段和/或狀態(tài)標(biāo)識(shí)。，實(shí)際產(chǎn)量與理論產(chǎn)量的百分比值i為每一生產(chǎn)階段的完成，確立時(shí)間限制j. 過(guò)程控制的實(shí)施和記錄，測(cè)試和檢查（如，pH值，混合充分性，重量偏差，澄清度）（如，設(shè)定，清場(chǎng)等），包括計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化工藝的驗(yàn)證和安全性；再驗(yàn)證需求的評(píng)估對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書(shū)面并經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過(guò)隨時(shí)隨地的觀察來(lái)評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書(shū)面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和過(guò)程物質(zhì)。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。，包括發(fā)放的貼簽和退回的貼簽。e. 不同產(chǎn)品間，大小、形狀和