【正文】 概述試驗結(jié)果或附上文件。（或最少3次的運行結(jié)果，以數(shù)量大的為準）。測出最低和最高劑量區(qū)域了嗎（對每種輸送路徑）？：對每一種物料均單獨設(shè)定周期計時器以確保能獲得最低需要劑量嗎？212. 如果在驗證時使用了生物指示劑：(1)濃度(2) D值？粉針分裝（即，無菌過濾，結(jié)晶，噴霧干燥，環(huán)氧乙烷氣體處理，等）。？如果有，這些變更是否經(jīng)過評估以確定是否需要再驗證？：對每種 物料均制定了最低滅菌劑量了嗎？采用什么方法制定該滅菌劑量的？（如，AAMI Bl, 82,等。（如，β，γ）c. 輻射源(如., 鈷 60)e. 裝載物內(nèi)放射量計的擺放方式，報告其名稱和地址。，如果存在的話。，或者在一個環(huán)氧乙烷滅菌系統(tǒng)內(nèi)有多個環(huán)氧乙烷滅菌點，當(dāng)所有的滅菌室/滅菌點均同時運行時，該系統(tǒng)維持既定的環(huán)氧乙烷濃度水平的能力是多少？，內(nèi)徑，該供應(yīng)線所服務(wù)的設(shè)備數(shù)量。，報告滅菌器的制造商名稱。：(1)空載熱分布研究；(a) 運轉(zhuǎn)次數(shù)；(b) 測定冷點了嗎；(c) 報告期允許的偏差和實際發(fā)現(xiàn)的偏差；(2)進行了下列熱穿透研究：；(a)對每種裝載方式/所用的不同大小容器；(b)每種裝載方式的運轉(zhuǎn)次數(shù)；(c)每種裝載方式均測了冷點了嗎？(3) 使用的是什么類型的溫度測試系統(tǒng)？(4)每次使用前后均對熱電偶校正了嗎？(5)校正時用了冰點參照標準了嗎？(6) 高溫參照標準是否均有NBS可追溯性？(7)如果在驗證時使用了生物指示劑：(a)指示劑類型；(b)指示劑來源；(c)微生物的類型；(1)濃度；(2) D值；(d)生物指示劑是以“終點”還是“數(shù)量下降”方式使用的？如果發(fā)現(xiàn)了生物指示劑陽性（這是不希望出現(xiàn)的），該企業(yè)做出了什么反應(yīng)？ ，如發(fā)現(xiàn)了熱分布或熱穿透研究不一致，該企業(yè)是如何糾正的或就這樣接受了嗎？，產(chǎn)品粘性，等確定了延滯時間了嗎，是否分別調(diào)整了滅菌周期？（容器/封口材料；生產(chǎn)設(shè)備）用此方法滅菌？163. 滅菌劑是什么，滅菌劑濃度和暴露時間是多少？，被滅菌物經(jīng)過最終清洗和/或經(jīng)空氣風(fēng)干嗎？。，如發(fā)現(xiàn)了熱分布或熱穿透研究不一致，該企業(yè)是如何糾正的或就這樣接受了嗎？，產(chǎn)品粘性等確定了延滯時間了嗎，是否分別調(diào)整了滅菌周期？（不包括除熱原），報告其名稱和地址。？（如，蒸汽，過壓空氣，過熱水）？，相對腔室而言夾層保持多少壓力/溫度？？？為防止產(chǎn)生冷凝水對過濾器殼體加熱嗎？130. 滅菌周期控制是手動的還是程控的？（如，玻璃水銀溫度計，熱電偶，RTD，壓力表）？？基準可追溯至NIST嗎？，對其進行描述（此種情況應(yīng)有不止一個蒸汽進管），蒸汽生產(chǎn)系統(tǒng)的能力是多少？？（將主工藝記錄/SOP中的參數(shù)與所抽取產(chǎn)品的生產(chǎn)記錄進行比較）。注：如果在生產(chǎn)和/或驗證階段使用了生物指示劑，列出所使用的各種指示劑資料。（如，儀器方面）？這些改變有無經(jīng)過評估以確定再驗證的需求？？a. 溶液劑；；c. 凍干劑；d. 粉末分裝。？，主要是那種類型的微粒？109. R報告對微粒來源/類型的調(diào)查結(jié)果（非目測檢查），要目檢已通過該企業(yè)檢查的有代表性數(shù)量的樣品（至少100個）。？有無對這些變化進行評估以確定是否需要重新驗證？？如果采用的是干熱法，報告一個周期的時間/溫度。周期參數(shù)和所觀測的結(jié)果在驗證范圍內(nèi)嗎？，包括性狀，濕度，等項目嗎？？。？（包括所使用的滅菌劑/清潔劑和暴露周期）。如果凍干是在企業(yè)內(nèi)完成的，報告下列內(nèi)容：。42. 測定沉降菌嗎？描述暴露時間長度；取樣頻率；位置（包括接近關(guān)鍵操作部位）；微生物限定值。？？？。？6. 對不同品種或含量的產(chǎn)品是否使用顏色。無菌工藝檢查的評估指南為評估特殊的藥品，生產(chǎn)系統(tǒng)，和質(zhì)量控制方法提供了下列參考。9. 沒有按批號記錄銷售情況以便可以及時召回。、微生物或其它有毒的污染的目的而故意混合，或?qū)⒉环蠘藴实呐c一個符合標準的批混合以得到一個符合最低指標的批。，致病菌，毒性化學(xué)物質(zhì)或其它化學(xué)藥品污染；或有明顯的污染可能，有明顯的污染途徑，諸如空氣傳播或通過不清潔的的設(shè)備。應(yīng)同時遵循執(zhí)法手冊中的專門指導(dǎo)部分。區(qū)域分局應(yīng)要求以書面的形式呈報有關(guān)該企業(yè)管理層自覺采取糾正措施以符合相應(yīng)要求的信息并應(yīng)附有完成計劃時間表。其余微生物檢查方法應(yīng)基于USP的適宜章節(jié)和生物分析手冊（BAM），6th版，VII章，沙門氏菌和現(xiàn)行的增補版。，應(yīng)采用另一種方法予以確認。對根據(jù)HFD33G所特別指派的任何檢查，應(yīng)對所有適宜的范圍進行全面檢查并應(yīng)報告對所有企業(yè)的檢查結(jié)果，不論是何種類型的檢查。當(dāng)檢查發(fā)現(xiàn)表明不正確的生產(chǎn)方式已經(jīng)可能在產(chǎn)品中引入微粒或?qū)ψ罱K產(chǎn)品的控制不足以保證拒收該部分產(chǎn)品時，應(yīng)抽取樣本進行微粒污染檢查。 樣品采集既可采集文件樣本也可采集實物樣本，在可能時包括過程樣品，以為檢查中遇到的可疑的劣藥和假藥問題提供文件證明。當(dāng)選擇一種藥品檢查時，應(yīng)考慮藥品問題報告程序所報告的或列在該企業(yè)顧客投訴文檔內(nèi)的產(chǎn)品。不要期望采取此類檢查會必然導(dǎo)致采取管制行動。關(guān)于CGMP在原料藥生產(chǎn)中的應(yīng)用方面的指導(dǎo)，參考“化學(xué)原料藥生產(chǎn)檢查指南”。－如果沒有按照現(xiàn)行的規(guī)定盡可能減少使用多聯(lián)印刷裁切式標簽。應(yīng)特別注意該企業(yè)的包裝與貼簽管理。，此類檢查應(yīng)覆蓋全面檢查所列的那些條款。，只能將檢查范圍延伸至存在疑問的一般產(chǎn)品或工藝。，藥品問題報告程序,年度產(chǎn)品評審等。區(qū)域分局應(yīng)當(dāng)利用一切資料，諸如，樣品分析歷史紀錄，投訴情況，產(chǎn)品召回，等，來確定對某一特定的企業(yè)是否適合采用簡略性檢查。初次檢查應(yīng)采用全面檢查法，也可根據(jù)區(qū)域分局的意愿在監(jiān)督的基礎(chǔ)上采取全面檢查。第三部分檢查參考CP ，藥品工藝檢查，以尋求cGMP檢查方面的基本資料。對企業(yè)進行檢查時應(yīng)執(zhí)行本程序。應(yīng)當(dāng)指出從任何方面來說，這種檢查并不限制檢查員的主動性。獲得關(guān)鍵行為的資料，識別出需要采取糾正措施和改進的行為，評估無菌制藥行業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的實施現(xiàn)狀。4) 取樣方法不正確5) 分析方法未驗證6）沒有遵守已批準的分析程序7) 沒有遵守適宜的OOS程序8) 沒有保持原始數(shù)據(jù)9) 沒有合適的穩(wěn)定性實驗方法10) 沒有遵守穩(wěn)定性計劃FDA檢查員指導(dǎo)手冊 CP ：無菌藥品工藝檢查目 錄第一部分背景 ……………………………………………………………………4第二部分實施 ……………………………………………………………………4目的 ……………………………………………………………………4程序?qū)嵤┲改? …………………………………………………………4第三部分檢查 ……………………………………………………………………5.審核和評估 ……………………………………………………………5.簡略性檢查 ……………………………………………………………5.全面性檢查 ……………………………………………………………6.附錄A …………………………………………………………………7樣品采集 ………………………………………………………………7樣本大小 ………………………………………………………………8報告 ……………………………………………………………………8第四部分分析 ……………………………………………………………………8分析內(nèi)容 ………………………………………………………………8分析 ……………………………………………………………………8第五部分法律/行政策略 …………………………………………………………9第六部分中心的職責(zé) ……………………………………………………………10無菌工藝檢查的評估指南 ……………………………………………10A.組分的儲存和準備 ……………………………………………………10B.評估系統(tǒng) ………………………………………………………………11C.主要系統(tǒng)和工藝 ………………………………………………………12a.環(huán)境監(jiān)測 ………………………………………………………………12b.設(shè)備清潔/消毒 …………………………………………………………13D.生產(chǎn)設(shè)施 ………………………………………………………………13a.更衣 ……………………………………………………………………13b.凍干 ……………………………………………………………………13c.凍干驗證 ………………………………………………………………14E.輔助系統(tǒng) ………………………………………………………………15F.除熱原 …………………………………………………………………15G.容器和封口材料的完整性 ……………………………………………16H.滅菌系統(tǒng) ………………………………………………………………17a.總則 ……………………………………………………………………17b.蒸氣滅菌 ………………………………………………………………17c.蒸汽滅菌驗證 …………………………………………………………18d.干熱滅菌（不包括除熱原） ……………………………………………19e.化學(xué)滅菌/消毒/ ………………………………………………………21f.化學(xué)滅菌驗證 …………………………………………………………21g.環(huán)氧乙烷氣體滅菌 ……………………………………………………21h.環(huán)氧乙烷驗證 …………………………………………………………23i.輻射滅菌 ………………………………………………………………24j.輻射滅菌驗證 …………………………………………………………25k.無菌除菌系統(tǒng) …………………………………………………………26l.無菌灌裝驗證 …………………………………………………………28I.實驗室 …………………………………………………………………29a.穩(wěn)定性和有效期 ………………………………………………………29b.無菌測試 ………………………………………………………………29c.熱源檢測 ………………………………………………………………30d.環(huán)境 ……………………………………………………………………30e.校正 ……………………………………………………………………30I.計算機 …………………………………………………………………30J.生物指示劑的用法 ……………………………………………………30第一部分 背景該程序適用于所有無菌藥品的生產(chǎn)，包括無菌原料藥，眼科用藥，小容量注射劑(SVP)，大容量注射劑（LVP）以及其它無菌制劑。3) 沒有對計算機化流程進行驗證4) 沒有對包裝和貼簽操作進行管理這可能導(dǎo)致潛在的貼錯標簽。4) 沒有建立和遵守設(shè)備變更控制系統(tǒng)5) 沒有對設(shè)備，包括計算機，進行確認1) 銷售或放行使用了不符合既定標準的產(chǎn)品或物料2) 沒有對原料進行至少一種專屬性的鑒別測試3) 沒有對偏差進行調(diào)查的文件記錄。1)受到污物，包括致病菌，毒性化合物或其它藥用化合物污染；或有明顯的污染可能，有明顯的污染途徑，諸如空氣傳播或通過不清潔的設(shè)備。另外，樣品實物符合標準也并不構(gòu)成根據(jù)CGMP方面的指控繼續(xù)采取行動的障礙。而且，檢查發(fā)現(xiàn)應(yīng)作為更新FACTS內(nèi)容的基礎(chǔ)。根據(jù)要求CDER/DMPQ/CMGB/HFD325都可以為地區(qū)分局提供幫助。對檢查報告的簽注，應(yīng)指出已采取了什么行動或?qū)⒁扇∈裁葱袆雍秃螘r采取。其他微生物測試應(yīng)基于USP適宜的章節(jié)和微生物分析手冊（BAM）第五部分－法律性/行政性策略如檢查發(fā)現(xiàn)一個企業(yè)運行處于非受控狀態(tài)，則可以此作為依據(jù)采取適宜的告誡，行政和/或法律行動。如需要應(yīng)增加額外的信息，如上次檢查以來所發(fā)生的所有重大變更。. 報告在報告檢查發(fā)現(xiàn)方面，檢查員應(yīng)把IOM的590節(jié)作為這方面的指南。. 檢查組組成如果能提供所需的專門技術(shù)和經(jīng)驗的話，鼓勵由來自地區(qū)分局，其他地區(qū)分局或總部的專家組成一個檢查組。地區(qū)分局可以選擇抽取