【文章內(nèi)容簡介】 顏色相似標簽的控制f. 對用于直接接觸產(chǎn)品的外觀相似容器的切割式標簽，應(yīng)采用100％電子或視覺確認系統(tǒng)予以監(jiān)測或使用非專用生產(chǎn)線。 ，除非其尺寸，形狀或顏色有明顯區(qū)別，但已裝有藥品的，在以后采用復(fù)合專用標簽的容器管理。，所發(fā)放標簽的檢查和已使用的標簽的物料平衡的管理。（按樣稿審核），對剩余的已打有批號/控制號標簽的銷毀。，檢查和記錄（見21CFR Policy Guide, ），包括計算機化流程的驗證和安全性確認。對下面每一個方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過隨時隨地的觀察來評估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和過程物質(zhì)。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴展檢查范圍提供了理由。當該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補充時，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。；來源；純度和含量，進行測試以確保與現(xiàn)行的法定對照品等效。(如, GC or HPLC)，標準，和抽取具有代表性樣品的方法（如，色譜圖和光譜圖）；；未使用的數(shù)據(jù)的保存；，包括及時完成檢查；留樣檢查記錄，包括穩(wěn)定性測試方法的是否適合。. 取樣有缺陷的樣品是表明在執(zhí)行GMP方面存在嚴重的問題的有力證據(jù)。在已發(fā)現(xiàn)管理缺陷的單位，樣品實物是GMP檢查的一個不可分割的部分。應(yīng)把樣品實物與所發(fā)現(xiàn)的管理缺陷相聯(lián)系。可以考慮就應(yīng)取的樣品（中間體或終產(chǎn)品）數(shù)量和類型向你的支持實驗室咨詢。當留樣記錄顯示其缺陷較樣品實物所反映缺陷輕時，可以呈交留樣記錄。地區(qū)分局可以選擇抽取樣品實物，但不對其進行分析，或者抽取留樣記錄以證明存在的GMP缺陷。不必采取分析樣品實物的方法來證明存在的CGMP缺陷。如在管理缺陷的狀態(tài)下生產(chǎn)了大批的產(chǎn)品，如果這些產(chǎn)品具有重要的治療價值，毒性范圍狹窄，或劑量很低，要抽取產(chǎn)品的樣品實物和/或留樣記錄。只有當出現(xiàn)很嚴重的CGMP缺陷時才抽取治療價值很低的產(chǎn)品的樣品。. 檢查組組成如果能提供所需的專門技術(shù)和經(jīng)驗的話，鼓勵由來自地區(qū)分局，其他地區(qū)分局或總部的專家組成一個檢查組。如果需要技術(shù)支持的話，可以接洽現(xiàn)場檢查處/地區(qū)行動辦公室（ORO）。我們也鼓勵一名分析方面的專家（化學(xué)家或生物學(xué)家）參加檢查組，特別是當實驗室方面的內(nèi)容繁多和復(fù)雜時。請與藥品支持實驗室或地區(qū)行動辦公室（ORO）/現(xiàn)場科學(xué)處接洽。. 報告在報告檢查發(fā)現(xiàn)方面，檢查員應(yīng)把IOM的590節(jié)作為這方面的指南。應(yīng)在發(fā)現(xiàn)總結(jié)中標識出所牽涉的系統(tǒng)。在報告內(nèi)應(yīng)標識并解釋選擇所選檢查類別的理由。應(yīng)在分系統(tǒng)的每一獨立標題下報告和討論所有的不良發(fā)現(xiàn)。如需要應(yīng)增加額外的信息，如上次檢查以來所發(fā)生的所有重大變更。如需要報告特殊的，專門性的信息，應(yīng)按獨立的補充材料形式/附件形式準備。第四部分－分析，對樣品進行測試確定其是否符合標準。應(yīng)采用法定方法進行檢查分析，如沒有法定方法，應(yīng)使用其它經(jīng)過驗證的方法。色譜方法，如MS, NMR, UVVisible, IR為首選。所選用的第二種確認方法應(yīng)與第二種分析方法機理不同（即，離子對vs常規(guī)的反相HPLC）。其他微生物測試應(yīng)基于USP適宜的章節(jié)和微生物分析手冊（BAM）第五部分－法律性/行政性策略如檢查發(fā)現(xiàn)一個企業(yè)運行處于非受控狀態(tài)，則可以此作為依據(jù)采取適宜的告誡，行政和/或法律行動。當該企業(yè)的管理層在一個適宜的時間限度內(nèi)不能或不愿意提供適當?shù)募m正措施時，就應(yīng)建議采取與所遇到的情況相適應(yīng)的法律行動。當決定采取那一種行動時，最初的決定取絕于問題的嚴重程度和能最有效的保護消費者為出發(fā)點。應(yīng)遵守執(zhí)法程序指南中的明確規(guī)定。對檢查報告的簽注，應(yīng)指出已采取了什么行動或?qū)⒁扇∈裁葱袆雍秃螘r采取。在檢查/審計中所記錄的所有缺陷，均應(yīng)注明該企業(yè)的糾正措施，包括已完成的或已計劃的，這些已在檢查結(jié)束后與管理層討論時已確定。地區(qū)分局應(yīng)監(jiān)督和管理國內(nèi)企業(yè)所采取的任何糾正方法。所采取的方法可以從停止生產(chǎn)，召回產(chǎn)品，采取測試方法，到立即整改等。根據(jù)要求CDER/DMPQ/CMGB/HFD325都可以為地區(qū)分局提供幫助。所有記錄某企業(yè)一個或多個系統(tǒng)處于非受控狀態(tài)的檢查報告應(yīng)按照OAI分類。地區(qū)分局官員可以按照《執(zhí)法程序指南RPM》，第4章發(fā)出警告信，以警告違規(guī)企業(yè)，要求其自覺采取糾正措施，并準備采取正式的執(zhí)法行動。依據(jù)監(jiān)督檢查（而不是針對性檢查）而發(fā)出的警告信或采取的執(zhí)法行動應(yīng)導(dǎo)致對該企業(yè)所有產(chǎn)品原先的檢查結(jié)論無效。而且，檢查發(fā)現(xiàn)應(yīng)作為更新FACTS內(nèi)容的基礎(chǔ)。FDA實驗室中能夠顯示沒有正確或沒有有效實施CGMP的測試結(jié)果是支持執(zhí)法行動的有力證據(jù)。這些證據(jù)應(yīng)被當成檢查的成果和所發(fā)現(xiàn)缺陷的依據(jù)。然而，缺少明顯不符合規(guī)定的樣品實物并不阻礙采取執(zhí)法和/或行政行動，假如對CGMP缺陷已做了詳細的記錄的話。另外，樣品實物符合標準也并不構(gòu)成根據(jù)CGMP方面的指控繼續(xù)采取行動的障礙。所檢查的系統(tǒng)內(nèi)表明有嚴重的缺陷和/或缺陷的趨勢的證據(jù)足夠表明該系統(tǒng)的失控，并也可以促使地區(qū)分局考慮發(fā)出警告信或其它執(zhí)法行動。當考慮采取何種行動時，初始決定應(yīng)基于問題的嚴重程度和/或問題的發(fā)生頻率。舉例如下：1)沒有審核/批準程序2)沒有按要求記錄所完成的操作3)沒有審核文件4)沒有調(diào)查和處理偏差/失敗//投訴5)沒有評估其它系統(tǒng)以確保符合GMP 和 SOPs。1)受到污物，包括致病菌，毒性化合物或其它藥用化合物污染；或有明顯的污染可能，有明顯的污染途徑，諸如空氣傳播或通過不清潔的設(shè)備。2) 對非專用設(shè)備沒有進行清潔程序驗證。對專用設(shè)備缺少表明清潔效果的證據(jù)。3) 沒有對偏差進行調(diào)查的文件記錄。4) 沒有建立和遵守設(shè)備變更控制系統(tǒng)5) 沒有對設(shè)備，包括計算機，進行確認1) 銷售或放行使用了不符合既定標準的產(chǎn)品或物料2) 沒有對原料進行至少一種專屬性的鑒別測試3) 沒有對偏差進行調(diào)查的文件記錄。4) 沒有建立和遵守物料處理變更控制系統(tǒng)5)沒有依據(jù)水的預(yù)期用途對水系統(tǒng)進行驗證。6)沒有對計算機化流程進行驗證1) 沒有建立和遵守生產(chǎn)系統(tǒng)運行變更控制系統(tǒng)2) 沒有對偏差進行調(diào)查的文件記錄。3) 沒有進行工藝驗證4) 沒有對計算機化流程進行驗證5) 批生產(chǎn)記錄不完整或缺少6) 沒有遵守既定的中間體控制，測試和指標1) 沒有建立和遵守包裝和貼簽操作變更控制系統(tǒng)2) 沒有對偏差進行調(diào)查的文件記錄。3) 沒有對計算機化流程進行驗證4) 沒有對包裝和貼簽操作進行管理這可能導(dǎo)致潛在的貼錯標簽。5) 沒有對包裝操作進行驗證1) 沒有建立和遵守實驗室操作變更控制系統(tǒng)。2) 沒有對偏差進行調(diào)查的文件記錄。3) 沒有對計算機或自動系統(tǒng)進行驗證。4) 取樣方法不正確5) 分析方法未驗證6）沒有遵守已批準的分析程序7) 沒有遵守適宜的OOS程序8) 沒有保持原始數(shù)據(jù)9) 沒有合適的穩(wěn)定性實驗方法10) 沒有遵守穩(wěn)定性計劃FDA檢查員指導(dǎo)手冊 CP ：無菌藥品工藝檢查目 錄第一部分背景 ……………………………………………………………………4第二部分實施 ……………………………………………………………………4目的 ……………………………………………………………………4程序?qū)嵤┲改? …………………………………………………………4第三部分檢查 ……………………………………………………………………5.審核和評估 ……………………………………………………………5.簡略性檢查 ……………………………………………………………5.全面性檢查 ……………………………………………………………6.附錄A …………………………………………………………………7樣品采集 ………………………………………………………………7樣本大小 ………………………………………………………………8報告 ……………………………………………………………………8第四部分分析 ……………………………………………………………………8分析內(nèi)容 ………………………………………………………………8分析 ……………………………………………………………………8第五部分法律/行政策略 …………………………………………………………9第六部分中心的職責(zé) ……………………………………………………………10無菌工藝檢查的評估指南 ……………………………………………10A.組分的儲存和準備 ……………………………………………………10B.評估系統(tǒng) ………………………………………………………………11C.主要系統(tǒng)和工藝 ………………………………………………………12a.環(huán)境監(jiān)測 ………………………………………………………………12b.設(shè)備清潔/消毒 …………………………………………………………13D.生產(chǎn)設(shè)施 ………………………………………………………………13a.更衣 ……………………………………………………………………13b.凍干 ……………………………………………………………………13c.凍干驗證 ………………………………………………………………14E.輔助系統(tǒng) ………………………………………………………………15F.除熱原 …………………………………………………………………15G.容器和封口材料的完整性 ……………………………………………16H.滅菌系統(tǒng) ………………………………………………………………17a.總則 ……………………………………………………………………17b.蒸氣滅菌 ………………………………………………………………17c.蒸汽滅菌驗證 …………………………………………………………18d.干熱滅菌（不包括除熱原） ……………………………………………19e.化學(xué)滅菌/消毒/ ………………………………………………………21f.化學(xué)滅菌驗證 …………………………………………………………21g.環(huán)氧乙烷氣體滅菌 ……………………………………………………21h.環(huán)氧乙烷驗證 …………………………………………………………23i.輻射滅菌 ………………………………………………………………24j.輻射滅菌驗證 …………………………………………………………25k.無菌除菌系統(tǒng) …………………………………………………………26l.無菌灌裝驗證 …………………………………………………………28I.實驗室 …………………………………………………………………29a.穩(wěn)定性和有效期 ………………………………………………………29b.無菌測試 ………………………………………………………………29c.熱源檢測 ………………………………………………………………30d.環(huán)境 ……………………………………………………………………30e.校正 ……………………………………………………………………30I.計算機 …………………………………………………………………30J.生物指示劑的用法 ……………………………………………………30第一部分 背景該程序適用于所有無菌藥品的生產(chǎn)，包括無菌原料藥，眼科用藥，小容量注射劑(SVP)，大容量注射劑（LVP）以及其它無菌制劑。生物產(chǎn)品，獸藥和生物分析藥品不在本程序管轄范圍內(nèi)。第二部分 實施為確定某無菌原料藥，無菌制劑生產(chǎn)者符合食品、藥品和化妝品法案和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的規(guī)定(cGMPs)，提供進行檢查的指南。對那些已發(fā)現(xiàn)不符合上述要求的企業(yè)采取適宜的行動。獲得關(guān)鍵行為的資料，識別出需要采取糾正措施和改進的行為，評估無菌制藥行業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的實施現(xiàn)狀。對無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查有兩種檢查方法：全面檢查和簡略性檢查。在簡略性檢查里，只檢查影響無菌藥品質(zhì)量的主要系統(tǒng)的關(guān)鍵部分。如果所得到的資料表明該企業(yè)的行為符合cGMPs,檢查可以就此結(jié)束。應(yīng)當指出從任何方面來說，這種檢查