【正文】 第 17頁 總 21頁 Office of Regional Operations (ORO) 地方運(yùn)作辦公室 (ORO) 1. *Division of Emergency and Investigational Operations, Drug Group (HFC130), ORO/DEIO Telephone: (301) 8275653 FAX: (301) 4436919* 2. Division of Field Science (HFC140), ORO/DFS Telephone: (301) 4433007 執(zhí)行辦 公室 (OE) 1. Medical Products Quality Assurance Staff (HFC240), OE/MPQAS Telephone: (301) 4433590 Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 藥物評價與研究中心 (CDER) ， CGMP實(shí)施，和原料藥生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的事宜接洽： Foreign Inspection Team, HFD322 Division of Manufacturing and Product Quality, Office of Compliance Telephone: (301) 5940095 FAX: (301) 5942202 or (301) 8270145 法律事務(wù)辦公室 (ORA) API取樣方面的問題，接洽： Food and Drug Administration Forensic Chemistry Center (HFRMA500) Telephone: (513) 6843505, FAX: (513) 6846082 Contact either Robert Sharpnack () or Karen Wolnik ()* 第 VII部分－中心的職責(zé) 見藥品工藝檢查符合性程序 , 。 18. 穩(wěn)定性研究資料不完善， 從而不能確保產(chǎn)品在使用期限內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定的要求；或沒有對原料藥進(jìn)行強(qiáng)降解試驗(yàn)，以便對原料藥在貯存過程中可能產(chǎn)生的潛在降解物進(jìn)行分離，鑒別。 —— 影響 API關(guān)鍵質(zhì)量屬性的生產(chǎn)原料，設(shè)備或工藝沒有發(fā)生重大變更，或影響產(chǎn)品質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)沒有發(fā)生重大變更。 API批能符合既定的指標(biāo)，如 NDA, USP,客戶的指標(biāo)和標(biāo)稱值。 ，如質(zhì)譜（ MS） , 紫外可見（ Uvvisible），或第 13頁 總 21頁 紅外（ infrared）。建議使用特快專遞。該記錄應(yīng)能反應(yīng)出所生產(chǎn)的總產(chǎn)量和運(yùn)到美國的批量。 —— 該原料藥的 物料安全數(shù)據(jù)表 —— 每批應(yīng)有一份檢驗(yàn)證書 (COA)，另外，還要對生成該檢驗(yàn)證書的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的描述以及該企業(yè)采取的能避免員工誤操作保證計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)完整性的預(yù)防措施。 API生產(chǎn)者，該企業(yè)美國代理和 /或進(jìn)口商 /經(jīng)銷商的名稱，頭銜，完整的郵件投寄地址，電話和傳真號碼。 將現(xiàn)在的運(yùn)行情況與前次檢查的現(xiàn)場檢查報(bào)告 (EIR)相比較，以確定該企業(yè)是否對工藝進(jìn)行了變更。請將該附件復(fù)印在檢查中帶著。還應(yīng)檢查該企業(yè)關(guān)于 API再加工和重新加工的政策。因此，原料生產(chǎn)中所用到的生產(chǎn)和質(zhì)量控制以及他們在整個工藝過程中 的應(yīng)用（即，控制的嚴(yán)格程度，書面指令，過程控制，取樣，測試，監(jiān)測和在早期步驟及分離和純化階段用到的文件）與在制劑生產(chǎn)廠所見到的是有很多不同的。 國內(nèi)所有藥品生產(chǎn)設(shè)施的擁有者或經(jīng)營者，包括 APIs，無一例外的誰都要遵守聯(lián)邦食品，藥品和化妝品法案 510(g)部分的管制，作為補(bǔ)充，或者按照 21 CFR 進(jìn)行注冊并呈報(bào)所進(jìn)行商業(yè)化銷售的所有藥品清單。從部 分方面來說，這歸咎于對原料藥質(zhì)量在制劑的質(zhì)量、效力、和安全方面所起的重要作用認(rèn)識的提高。原料的定義是任何用于制劑中的物質(zhì)且當(dāng)用于制劑生產(chǎn)，加工或包裝時， 它成為其中的一種有效成分。純化是其最終目的。在檢查中，檢查員應(yīng)評估用于提取和純化工序的工藝用第 7頁 總 21頁 水和溶劑質(zhì)量，該企業(yè)防止 API污染 /交叉污染的方法，控制雜質(zhì)的方法，和為每一個 API工藝建立完整的雜質(zhì)專論的程序和測試方法。 FIT也會建議自動延遲外國企業(yè) /產(chǎn)品，向評審單位提供建議，適宜時，并要求跟蹤檢查。 應(yīng)對每個原料藥生產(chǎn)企業(yè)所進(jìn)行的檢查中，要進(jìn)行的產(chǎn)品和工藝“對符合 GMP情況進(jìn)行確認(rèn)的檢查”。 6. 獲取一份所檢查的原料藥工藝的 雜質(zhì)專論復(fù)印件，并將其與 DMF中所呈報(bào)的雜質(zhì)專論相比較。 取 3個批次，每批次各兩份。 /容器法律數(shù)據(jù)庫，在對外國企業(yè)檢查時應(yīng)獲得下列信息。然而，除非該企業(yè)已準(zhǔn)備了 (4.) (e)所需的資料的總結(jié)報(bào)告，否則，在檢查結(jié)束前是不可能獲得該數(shù)據(jù)的。 Forensic Chemistry Center (FCC) 1141 Central Pkwy. Cincinnati, Ohio 45202 *Contact: Either Robert Sharpnack () or Karen Wolnik () Tel: (513) 6843505 FAX: (513) 6846082 分析 樣品符合適宜指標(biāo)的情況。 因?yàn)槿鄙賹ｉT用于原料藥的 GMP規(guī)則，任何基于不符合 CGMP所采取的法律行 動應(yīng)與產(chǎn)品的實(shí)際或潛在的偏差，產(chǎn)品污染，或產(chǎn)品交叉污染，比制劑多的其他特性緊密結(jié)合起來。 ；當(dāng)該企業(yè)缺少雜質(zhì)概況數(shù)據(jù)時；或有證據(jù)表明反復(fù)的批失敗是由工藝變化造成時；對現(xiàn)有工藝進(jìn)行了回顧性驗(yàn)證。 15. 沒有正式的變更控制系統(tǒng)，進(jìn)行 評價可能會影響 APIs生產(chǎn)和質(zhì)量的組分、廠房設(shè)施、支持系統(tǒng)、設(shè)備、加工步驟和包裝材料方面的變更。 8. 藥品生產(chǎn)檢查符合性程序， CP 9. “上市批準(zhǔn)前藥品工藝驗(yàn)證要求”，符合性政策指南 和 ， 1993年 8月 30日。 5. 批號編制注釋 ，因?yàn)殇N往國內(nèi)的包裝是不同的。自 1991年來 COA有變更嗎？如果有變更，簡要描述或提供一份樣張。 —— API 返工程序和所進(jìn)行的返工類型（即，重復(fù)一次結(jié)晶步驟），包括其是否是在該企業(yè)的申請中或 DMF中經(jīng)過批準(zhǔn)的。有關(guān)外國企業(yè)藥品清單要求的附加信息請參閱 21 CFR 。 API工藝制定雜質(zhì)專論。 ，所用的工藝用水適宜于預(yù)期的用途而且不可逆轉(zhuǎn)的影響了藥品質(zhì)量。見1995年 8月的 FDA執(zhí)法程序指南 81頁，第 4章，和 1994年 10月出版的 ORA警告信參考指南 第 15頁第一章。在采集和結(jié)束后應(yīng)采取措施，保護(hù)用于支持交叉污染的證據(jù)樣品免受污染。如果蓋子是用封條密封的嗎？如果是，簡要公司代碼描述簡要描述蓋子，且其是否由獨(dú)特的標(biāo)識符號。 ，應(yīng)保護(hù)其免受微量的污染。 9. 該公 司經(jīng)過驗(yàn)證的工藝驗(yàn)證方案的復(fù)印件。 3. 審核該企業(yè)的顧客投訴文檔和類型；企業(yè)內(nèi)部拒絕 或返工 /重加工的 API批的記錄是否是否有問題；查找該企業(yè)在工藝，系統(tǒng)和管理方面的弱點(diǎn)。對國外檢查而言，可以從 DEIO或 FIT處獲得該資料。緊急和調(diào)查行動處 (ORO/DEIO)將繼續(xù)同外國政府一起制定國外檢查計(jì)劃，為檢查組做旅行安排，解決后勤方面的問題。 所選擇的 API范圍應(yīng)包括在制劑申請中引用的那些原料，他們應(yīng)是有重