【正文】 67 據(jù)此合成了以下幾個(gè)化合物（顯示部分）： 編號(hào) 結(jié)構(gòu) 編號(hào) 結(jié)構(gòu) 3i 7 3g 8 9 選擇化合物 3i測(cè)試器 TLR7活性，結(jié)果如下： 項(xiàng)目 活性報(bào)告 TLR7 、 三氮唑類（ Triazole） 在專利 WO20xx030996 A139中， Coley Pharmaceutical Group, 了以下兩個(gè)化合物，它們是 TLR7 和 TLR8 的強(qiáng)效激動(dòng)劑。 部分化合物結(jié)構(gòu)見下表： 編號(hào) 結(jié)構(gòu) 編號(hào) 結(jié)構(gòu) 1 2 3 4 5 6 66 7 而在專利 US20xx258928A136， US20xx316327A137 中， Gilead Science, Inc.公司披露了以下兩個(gè)骨架： 此類化合物是 HCV 治療藥物的前藥，但在專利中并沒有提及機(jī)理是否是通過 TLR途徑實(shí)現(xiàn)，然而鑒于其與上述 Anadys 化合物結(jié)構(gòu)的相似性，也將其進(jìn)展列出。然而由于最近 Roche 宣布收購(gòu)了 Anadys，此項(xiàng)目前途未卜。隨后，對(duì) ANA975 配方 的進(jìn)一步研究也被終止，由此分析，每日給藥的劑量無法達(dá)到足夠的治療指數(shù)。發(fā)現(xiàn)也具有良好的耐受性，并且能夠有效的產(chǎn)生艾沙托立賓。艾沙托立賓使病毒載量降低的幅度中等，考慮到相對(duì)較高的給藥劑量，反映出其在 TLR7 受體上較弱的藥理作用（ primary pharmacology），還需要改進(jìn)出更強(qiáng)效的類似物。其中，艾沙托立賓進(jìn)入到治療 HCV 感染的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)。 而在專利 US20xx098294A130中， Dennis A. Carson公司披露了以下骨架： 此類化合物是 HCV 治療藥物的前藥，但在專利中并沒有提及機(jī)理是否是通過 TLR途徑實(shí)現(xiàn)，然而鑒于其與上述 Anadys 化合物結(jié)構(gòu)的相似性，也將其進(jìn)展列出。 項(xiàng)目 TLR7 活性報(bào)告 HCVHEK293 Assay EC50 范圍為 IFNPMBC Assay ECmax范圍為 ； 部分化合物結(jié)構(gòu)見下表： 編號(hào) 結(jié)構(gòu) 編號(hào) 結(jié)構(gòu) 1 2 3 4 5 6 7 8 56 9 10 11 12 13 14 15 16 Pfizer 公司 US20xx264448A129專利披露了 250 個(gè)化合物結(jié)構(gòu)，骨架如下： 部分活性結(jié)果與結(jié)構(gòu)見下表（ 活性結(jié)果 ED50為 TLR7激動(dòng)劑增加干擾素 IFN釋放從而使 PBL/HCV 復(fù)制水平降低 50%時(shí)的濃度）。 而在專利 US20xx098248A127中， Gilead Science, 更深入的研究，披露了以下骨架： 54 此類化合物是 TLR7 的激動(dòng)劑，給出結(jié)構(gòu)的 59 個(gè)化合物中多數(shù)化合物的活性（ MEC）接近 1nM。 TLR7 活性報(bào)告 HCVHEK293 Assay IFN PBMC Assay EC50 范圍為 ECmax范圍為 ； Examples A,C,D,F,J,N,R,W,Y,AI,AJ,AQ, AS,AU,AY,AW,AZ,BE,BG,BH,and BM 的 IFN ECmax 值小于 5 nM。D 公司披露了以下結(jié)構(gòu)骨架： 此專利 披露了約 75 個(gè)化合物結(jié)構(gòu)，部分活性結(jié)果見下表（ MEC， 活性結(jié)果為誘導(dǎo) INF 所需最低濃度）。D 公司對(duì)右側(cè)邊鏈末端為酯基的情況進(jìn)行了研究，披露了以下骨架： 此類化合物是 TLR7 的激動(dòng)劑，給出了近 70 個(gè)化合物結(jié)構(gòu)。D 公司對(duì)右側(cè)邊鏈長(zhǎng)度以及形狀進(jìn)行了更深入的研究，披露了以下骨架： 此類化合物是 TLR7 的激動(dòng)劑，給出了近 20 個(gè)化合物結(jié)構(gòu)。D 公司披露了以下結(jié)構(gòu)骨架： 此專利 披露了 7 個(gè)化合物結(jié)構(gòu)，部分活性結(jié)果見下表（ 活性結(jié)果 pEC50 為TLR7 激動(dòng)劑誘導(dǎo) SEAP（ secreted alkaline phosphatase）產(chǎn)生達(dá)到此化合物最大水平一半時(shí)所需的濃度）。D 公司披露了以下結(jié)構(gòu)骨架： 46 此專利 披露了 10 個(gè)化合物結(jié)構(gòu)，活性結(jié)果見下表（ 活性結(jié)果 pEC50為 TLR7激動(dòng)劑誘導(dǎo) SEAP（ secreted alkaline phosphatase） 產(chǎn)生達(dá)到此化合物最大水平一半時(shí)所需的濃度）。D）的專利，以及相同時(shí)期 Gilead Sciences, ，最后還有少部分 GlaxoSmithKline ，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為都具有相同的中心骨架。在 C2 位的功能團(tuán)化也得到 TLR7 強(qiáng)效激動(dòng)劑如 SM360320，在干細(xì)胞中能夠抑制 HCV 復(fù)制。 并且，在雪貂嘔吐模型中，以 30mg/kg給藥 SM276001，仍無嘔吐反應(yīng)，而瑞喹莫德在比 Cmax 低十倍劑量下仍然劇烈嘔吐， Dainippon Sumitomo 研究人員猜測(cè)可能是由于后者更強(qiáng)的 CNS 透過能力 。作為已披露的腺嘌呤衍生物的一個(gè)，在小鼠脾細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)以及小鼠體內(nèi)口服實(shí)驗(yàn)中都表現(xiàn)出強(qiáng)效的IFN 誘導(dǎo)作用。 17此類化合物是 TLR7 的強(qiáng)效激動(dòng)劑，并在結(jié)構(gòu)上和39 艾沙托立賓（ isatoribine，后面會(huì)介紹）的堿性部分結(jié)構(gòu)相似。 其中，活性較高的化合物 1 1 7 82 結(jié)構(gòu)分別如下： 編號(hào) 結(jié)構(gòu) 編號(hào) 結(jié)構(gòu) 1 EC50=104nM 2 EC50=107nM 3 4 38 EC50=100nM EC50=127nM 專 利 US20xx039884A115披露了 10 個(gè)化合物結(jié)構(gòu)，部分活性結(jié)果見下表（ 活性結(jié)果 EC50 為 TLR7 激動(dòng)劑增加干擾素 IFN 釋放從而使 PBL/HCV 復(fù)制水平降低 50%時(shí)的濃度）。 36 Comp R EC50， nM Comp R EC50， nM 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 目前，相關(guān)專利中對(duì)此類化合物的涵蓋范圍如下： Pfizer 公司的 US20xx197478A114 、 US20xx039884A11 US20xx302598A116三篇專利。 項(xiàng)目 活性報(bào)告 IFNα和 TNFα PBMCs 此專利公布約 400 化合物，代表性化合物結(jié)構(gòu)如下表所示： 編號(hào) 結(jié)構(gòu) 編號(hào) 結(jié)構(gòu) 1 2 3 、 8氧 去氮嘌呤（ 8oxodeazapurines）類 /咪唑并吡啶酮類（ Imidazopyridinones） Pfizer 披露了一組強(qiáng)效的 8氧 去氮嘌呤類 TLR7 激動(dòng)劑， 代表性化合物（ PF4171455） 結(jié)構(gòu)如下圖所示，被開發(fā)作為 HCV 治療藥物。 目前，相關(guān)專利中對(duì)此類化合物的涵蓋范圍如下： 在專利 US20xx245289A110中， 4SC ： 此系列化合物是 TLR7 選擇性激動(dòng)劑，用作腫瘤的治療。此化合物能夠計(jì)量依賴和給藥頻率依賴的誘導(dǎo)免疫生物標(biāo)記物和 IFN 反應(yīng)。 9 此化合物被 Coley 公司研發(fā)用作抗腫瘤，是 TLR7 的強(qiáng)效激動(dòng)劑。 隨后對(duì)此類化合物進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系研究，得到了 TLR8 選擇性激動(dòng)劑，結(jié)構(gòu)如下圖所示： 以及其它的 TLR7/8 激動(dòng)劑，結(jié)構(gòu)如下圖所示： 32 20xx 年 3M 將絕大部分的 TLR激動(dòng)劑 產(chǎn)權(quán)打包出售給 Coley Pharmaceutical Group，此公司隨后被 Pfizer 收購(gòu)。 瑞喹莫德是 TLR7/8 的激動(dòng)劑，作為 HCV 的治療藥物進(jìn)入臨床 Ⅱ a 階段。瑞喹莫德 （ Resiquimod）作為第二代藥物研發(fā)，但 20xx 年開發(fā)終止，原因是 其缺乏足夠的藥效。 化合物分類依據(jù)其核心結(jié)構(gòu)特點(diǎn)進(jìn)行。 Schinazi, R., Synthesis and evaluation of novel potent HCV NS5A inhibitors. Bioanic amp。 Whitaker, T.。 McBrayer, T.。 Bobeck, D.。 Amblard, F.。 medicinal chemistry letters 20xx, 22 (10), 34883491. 6. Zhang, H.。 Coats, S.。 Tharnish, P.。 Bondada, L.。 Zhang, H.。 Amblard, F.。 Min, G., Characterizations of HCV NS5A replication plex inhibitors. Virology 20xx. 5. Shi, J.。 Nicholas, A. M.。 Michael, .。 Van, N. N.。 Jeffrey, L. R.。 Robert, A. F.。 Peter, T. N.。 medicinal chemistry letters 20xx, 23 (15), 44284435. 4. Donald, R. O. B., II。 Meanwell, N.。 Gao, M.。 Fridell, R.。 Sun, .。 O39。 Nower, P.。 Qiu, Y.。 St Laurent, D.。 (e) Belema, M.。 Nicholas, A. M.。 Fukang, Y.。 JinHua, S.。 Jeffrey, L. R.。 Donald, R. O. B.。 Van, N. N.。 Mengping, L.。 Rudolph, G. K.。 Min, G.。 Min, D.。 Michael, H. .。 Medicinal Chemistry Letters 20xx, 23。 Nicholas, A. M.。 Min, G.。 Robert, A. F.。 Donald, R. O. B.。 Lourdes, V.。 Amy, S. R.。 Fukang, Y.。 Michael, H. .。 Denis, R. S. L.。 (c) Omar, D. L.。 Lawrence, B. S., HCV NS5A replication plex inhibitors. Part 2: Investigation of stilbene prolinamides. 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