【正文】 1 目錄 丙型肝炎治療藥物研究與設(shè)計(jì) ………………………………………………………3 以生命周期劃分 HCV 治療藥物整理 ………………………………………4 HCV 的結(jié)構(gòu) ………………...……………………………………………4 HCV 生命周期 ………………………………………………………...…5 以生命周期劃分 HCV 治療藥物整理 …………………………..............6 總結(jié)和展望 ………………………...…………………………..……….13 基于 NS5A 抑制劑的創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì) ………………………………………14 前言 ..........................................................................................................14 NS5A 靶點(diǎn) ...............................................................................................14 NS5A 抑制劑研究進(jìn)展 ...........................................................................15 BMS790052(daclatasvir)研究 ................................................................20 創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì) ..........................................................................................24 參考文獻(xiàn) ..................................................................................................26 TLR7 激動(dòng)劑研究與設(shè)計(jì) ………………………………………………….29 目前已開發(fā)的激動(dòng)劑 ..............................................................................29 咪唑喹啉胺（ imidazoquinoline amine）類 ..................................29 1取代 吡唑啉酮 （ 1Substituted Pyrazolo(3,4C) Ring）類 ......31 8氧 去氮嘌呤類 /咪唑并吡啶酮類 ............................................32 8羥基腺嘌呤（ 8Hydroxyadenine）類 ......................................36 擴(kuò)環(huán) 8羥基腺嘌呤類 ..................................................................57 艾沙托立賓（ Isatoribine）衍生物類 ..........................................61 Bitriazolyl Acyclonucleoside 類 ...................................................64 三氮唑類（ Triazole） .................................................................65 嘧啶類（ Pyrimidine） .................................................................66 8Substitued Benzoazepines 類 ....................................................68 Aminodiazepine 類 .......................................................................69 未來可能的變動(dòng)空間 ..............................................................................70 創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì) ..........................................................................................71 參考文獻(xiàn) ..................................................................................................76 基于 NS5B 抑制劑的創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì) ………………….………...………….79 已報(bào)道 Sofosbuvir 類似物堿性部分結(jié)構(gòu)總結(jié) ………………...………79 sofosbuvir 類似物堿性部分設(shè)計(jì) ……………………………………….80 2 丙型肝炎治療藥物研究與設(shè)計(jì) 丙肝病毒（ HCV） 是一種血液傳播病毒，丙型肝炎是由丙肝病毒引起的肝病 ， 在世界范圍內(nèi)影響著大約 億人口。 HCV 有六種基因型，在全球的分布不同（見下圖）。 丙肝的潛伏 期為兩周至六個(gè)月。最初被感染后，大約 80%的人并不會(huì)出現(xiàn)任何癥狀?？赡艹霈F(xiàn)的急性癥狀包括發(fā)熱、全身乏力、食欲下降、惡心、嘔吐、腹痛、尿色深、大便顏色變淺、關(guān)節(jié)酸痛和黃疸（皮膚和眼白發(fā)黃）。大約 7585%的新感染者出現(xiàn)慢性肝病，慢性感染者中 6070%會(huì)出現(xiàn)慢性肝病，520%會(huì)出現(xiàn)肝硬化， 15%會(huì)死于肝硬化或肝癌。丙肝是 25%肝癌患者的致癌因素。 每年，有 35 萬余人死于與丙肝相關(guān)的肝臟疾病。 目前 ， 還沒有 預(yù)防丙肝的疫苗。干擾素和利巴韋林抗病毒聯(lián)合療法是目前治療丙肝的主要方法。但干擾素在全球并不能普遍獲得， 并不總是耐受良好，有些病毒基因型對干擾素的反應(yīng)優(yōu)于其它基因型，而且許多使用干擾素治療的人未完成其療程。結(jié)果，雖然一般認(rèn)為丙肝是可以治愈的，但很多人卻未能痊愈。 近來，全口服、無干擾素的直接靶向病毒的新一代抗丙肝藥物大量出現(xiàn)，為丙肝的徹底治愈帶來希望，其中尤其以吉立德 （ Gilead） 公司的 sofosbuvir 最具潛力 。 并且，臨床實(shí)踐證明，將多組分 、 不同機(jī)制的藥物連用的雞尾酒療法的效果最優(yōu)。所以，全球?qū)π聶C(jī)制的強(qiáng)效抗 HCV 藥物的研發(fā)正在如火如荼的進(jìn)行中 ，我們也對其產(chǎn)生極大興趣 。 3 第一章 以生命周期劃分 HCV 治療藥物 整理 為選擇出最具潛力的治療靶點(diǎn)，我們首先對目前已經(jīng)披露的所有 HCV 治療藥物進(jìn)行了總結(jié)，主要參考了近年的一些文獻(xiàn) ，然后按照其對應(yīng)的 HCV 的生命周期進(jìn)行分類 ，并對其風(fēng)險(xiǎn)、潛力進(jìn)行簡單打分 1。 一、 HCV 的結(jié)構(gòu) ： 如 右 圖所示 ， HCV 病毒體呈球形，直徑小于 80nm（在肝細(xì)胞中為 3640nm，在血液中為 3662nm），為單 股正鏈 RNA 病毒，在核衣殼外包繞含脂質(zhì)的囊膜，囊膜上有剌突 . 圖一、 HCV 結(jié)構(gòu) 如下圖所示， HCV 的 RNA 大約 由 9500－ 10000bp 組成， 5′和 3′非編碼區(qū)（ NCR）分別有 319341bp 和 2755bp，含有幾個(gè)順向和反向重復(fù)序列，可能與基因復(fù)制有關(guān)。在 5′非編碼區(qū)下游緊接一開放的閱讀框（ ORF），其中基因組排列順序?yàn)?539。CE1E2p7NS2NS3NS4NS5339。， 能編碼一長度大約為 3014個(gè)氨基酸的多聚蛋白前體，后者可經(jīng)宿主細(xì)胞和病毒 自身蛋白酶作用后 ， 裂解成10 種病毒蛋白 ， 包括三種結(jié)構(gòu)蛋白，即分子量 19KD 的核衣殼蛋白（或稱核心蛋白， Core）和兩種糖蛋白（分子量為 33KD 的 E1 蛋白，分子量 72Kd 的 E2 蛋4 白） ， p7 編碼一種膜內(nèi)在蛋白，其功能可能是一種離子通道。非結(jié)構(gòu)蛋白部分則包括 NS2， NS3， NS4A， NS5A 和 NS5B， 非結(jié)構(gòu)蛋白對病毒的生活周期非常重要。 NS2 和 NS3 具有蛋白酶活性，參與病毒多聚蛋白前體的切割。此外， NS3蛋白還具有螺旋酶活性，參與解旋 HCVRNA 分子，以協(xié)助 RNA 復(fù)制， NS4 的功能尚不清楚。 NS5A 是一種磷酸 蛋白，可以與多種宿主細(xì)胞蛋白相互作用，對于病毒的復(fù)制起重要作用。而 NS5B 則具有 RNA 依賴的 RNA 聚合酶活性，參與 HCV 基因組復(fù)制。 5 圖二、 HCV 的基因結(jié)構(gòu) 二、 HCV 生命周期： HCV 在體內(nèi)的生命周期可分為 以下過程： 病毒進(jìn)入并脫殼，可能涉及 LDL受體和粘多糖； 轉(zhuǎn)譯以及加工多聚蛋白 NS3/NS4A； HCV RNA 復(fù)制，涉及到宿主內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以及病毒自身的 BS4B， BS5B 和NS5A； 病毒組裝和釋放。 圖三、 HCV 的生命周期 6 三、 以生命周期劃分 HCV 治療藥物整理 對 HCV 不同周期時(shí)藥物所針對的不同 途徑，我們分四個(gè)階段進(jìn)行總結(jié)，大體如下圖所示： 同時(shí)，我們對各個(gè)途徑的新穎性，各個(gè)靶點(diǎn)、藥物的風(fēng)險(xiǎn)、 潛力進(jìn)行了簡單的評級 ，黑色四星（ ★★★ ★ ）為最高， 白色四星（ ☆☆☆☆ ）最低。 最后綜合評價(jià)其風(fēng)險(xiǎn)與潛力，對靶點(diǎn)進(jìn)行挑選。 、病毒進(jìn)入并脫殼 。 途徑 /新穎性 藥物 進(jìn)展 備注（靶點(diǎn)等） 評價(jià) 風(fēng)險(xiǎn) 潛力 病毒進(jìn)入 ★★★☆ ITX5061 phase 2 靶點(diǎn)： SRBI 避免 耐藥 問題 ★★★☆ ★★★☆ 7 、 轉(zhuǎn)譯以及加工多聚蛋白 。 途徑 /新穎性 藥物 進(jìn)展 備注（靶點(diǎn)等） 評價(jià) 風(fēng)險(xiǎn) 潛力 蛋白加工 ★★★☆ Telaprevir 上市 NS3/NS4A increase SVR rates from~50% to~70% ★★★☆ Boceprevir 上市 NS3/NS4A High toward GT1, lower toward GT2 and GT3 ★★★☆ Simeprevir(TMC435) Phase 3 NDA NS3/NS4A ★★★☆ Faldaprevir (BI20xx35) Vaniprevir (MK7009) Asunaprevir (BMS650032) ABT450 Danoprevir (RG7227) Sovaprevir (ACH1625) Vedroprevir (GS9451) MK5172 Neceprevir (ACH2684) Phase 23 NS3/NS4A 與上述三個(gè) 化合物結(jié)構(gòu)類似 加黑部分為第二代產(chǎn)品，活性更強(qiáng)，基因型更廣，更耐突變 ★★★☆ GS9132 Discontinued ACH1095 No Development Reported NS2NS3 （理論階段） ★★★★ ★★★☆ 8 、 HCV RNA 復(fù)制，涉及到宿主內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以及病毒自身的 BS4B和 NS5A。 途徑 /新穎 性 藥物 進(jìn)展 備注（靶點(diǎn)等） 評價(jià) 風(fēng)險(xiǎn) 潛力 RNA 復(fù)制 ★★★☆ Daclatasvir (BMS790052) Phase 3, NS5A 極其強(qiáng)效。不耐突變，與其它藥物連用效果好。 ★☆☆☆ ★★★☆ Ledipasvir (GS5885) Phase 3, NS5A ★☆☆☆ ★★★☆ GSK2336805 Phase 2 Clinical， NS5A ★☆☆☆ ★★★☆ ABT267 Phase 3 Clinical NS5A ★☆☆☆ ★★★☆ ACH3102 Phase 2 Clinical NS5A ★☆☆☆ ★★★☆ IDX719 Phase 2 Clinical NS5A ★☆☆☆ ★★★☆ MK8742 Phase 2 Clinical NS5A ★☆☆☆ ★★★☆ PPI668 Phase 2 Clinical NS5A ★☆☆ ☆ ★★★☆ GS5816 Phase 2 Clinical NS5A ★☆☆☆ ★★★☆ A972338 Discovery NS5A ★★★☆ ★★☆☆ ?? No Development Reported NS5A ★★★☆ ★★☆☆ 9 、 HCV RNA 復(fù)制，涉及到宿主內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以及病毒自身的 BS4B和 NS5A。 途徑 /新穎性 藥物 進(jìn)展 備 注（靶點(diǎn)等） 評價(jià) 風(fēng)險(xiǎn) 潛力 RNA 復(fù)制 ★★★☆ Sofos