【正文】 如按照申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，某品種的有關(guān)物質(zhì)檢查時(shí)需要對(duì)色譜柱保溫，且有已知雜質(zhì)檢查，現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)無(wú)色譜柱保溫設(shè)施，無(wú)已知雜質(zhì)對(duì)照品或來(lái)源不符合規(guī)定，或者無(wú)異構(gòu)體檢查專用手性柱等 56 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡(jiǎn)介 ? 原輔料、包裝材料來(lái)源與申報(bào)資料不一致 ? 注冊(cè)期間不建議變更原輔料來(lái)源 ? 原輔料生產(chǎn)單位已停產(chǎn)，無(wú)法購(gòu)買到；或者原輔料、內(nèi)包材等的進(jìn)口注冊(cè)證已到期未在國(guó)內(nèi)重新注冊(cè)等 ? 某種輔料有兩個(gè)以上企業(yè)提供，現(xiàn)場(chǎng)使用的與注冊(cè)申報(bào)資料不一致 ? 穩(wěn)定性考察和 /或現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)樣品采用其他產(chǎn)品的包裝材料。 55 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡(jiǎn)介 ? 檢驗(yàn)設(shè)備、設(shè)施不齊全 ? 現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)儀器與申報(bào)資料不一致。核定的生產(chǎn)工藝已經(jīng)具備完整的工藝步驟和可操作性。 當(dāng)核查人員向崗位具體操作人員詢問問題時(shí) ， 當(dāng)事人不回答 ， 而車間主任或其他人員回答 53 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡(jiǎn)介 ? 批量生產(chǎn)過程與實(shí)際生產(chǎn)設(shè)施不適應(yīng) ? 現(xiàn)場(chǎng)用于生產(chǎn)的生產(chǎn)設(shè)備、型號(hào)與申報(bào)資料中不一致，或者現(xiàn)場(chǎng)有多套生產(chǎn)設(shè)備，現(xiàn)場(chǎng)未使用申報(bào)的設(shè)備 ? 缺少某些生產(chǎn)必須的設(shè)備，如多規(guī)格片劑的壓片、鋁塑模具，申報(bào)時(shí)鋁塑包裝有 12片和 20片兩種規(guī)格，但現(xiàn)場(chǎng)沒有20片規(guī)格的鋁塑模具；口服液體制劑采用手工配料等 ? 生產(chǎn)批量過少，無(wú)法采用申報(bào)設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。沒有安排的還有30余個(gè)品種，一般為申請(qǐng)延期檢查的品種 ? 存在的主要問題是核查工作量大和能參加核查的人員相對(duì)較少的矛盾 ? 實(shí)施注冊(cè)檢查工作對(duì)規(guī)范藥品注冊(cè)工作發(fā)揮了重要的作用 47 前期檢查工作情況 ? 新辦法施行前，有的申報(bào)單位申報(bào)的處方和生產(chǎn)工藝僅僅是實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的處方和工藝，批準(zhǔn)下來(lái)后發(fā)現(xiàn)無(wú)法按照批準(zhǔn)的處方和生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)，導(dǎo)致頻繁的更改處方和工藝，給藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來(lái)一定的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)至少包括以下內(nèi)容： ? 產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號(hào) ? 生產(chǎn)以及重要中間工序開始、結(jié)束的日期和時(shí)間；每一生產(chǎn)工序的操作人、復(fù)核人的簽名 ? 每一原輔料的批號(hào)、檢驗(yàn)控制號(hào)以及實(shí)際稱量的數(shù)量 ? 所有相關(guān)生產(chǎn)操作或活動(dòng)，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號(hào) ? 中間控制和所得結(jié)果的記錄以及操作人員、復(fù)核人的簽名 ? 不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要的物料平衡計(jì)算 ? 特殊問題的記錄，包括對(duì)偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說(shuō)明，并經(jīng)簽字批準(zhǔn) ? …… 40 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 樣品批量生產(chǎn)過程 ? 關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備使用記錄時(shí)間與批量生產(chǎn)時(shí)間是否一致 ? 已生產(chǎn)批次樣品的使用量、庫(kù)存量與實(shí)際生產(chǎn)量是否一致 ? 樣品生產(chǎn)使用的物料量、庫(kù)存量與總量是否吻合 ? …… 41 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室 ? 是否具有樣品及相關(guān)原輔料檢驗(yàn)所需的各種儀器、設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等 ? 核對(duì)各種儀器、設(shè)備名稱、型號(hào)等是否與申報(bào)資料、 《 藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)申報(bào)表 》 、 《 藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表 》中一致 ? 從申報(bào)資料中抽取有代表性的圖譜進(jìn)行溯源檢查 ? 特殊儀器、部件等是否具備，如溶出用的小杯、特殊檢測(cè)器、色譜柱保溫設(shè)備、手性柱等 ? 現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行某項(xiàng)檢驗(yàn)操作，考察試驗(yàn)人員的熟悉程度，是否真正參與了前期工作 ? 標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品等的來(lái)源、使用及庫(kù)存情況，是否與申報(bào)資料一致 ? …… 42 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室 ? 檢驗(yàn)儀器、設(shè)備是否經(jīng)過檢定合格，儀器是否有使用記錄 ? 是否有委托檢驗(yàn)，如有委托是否符合相關(guān)規(guī)定 ? 查看檢定記錄、證書等證明性文件 ? 查看儀器使用記錄 ? 不能做到全檢的應(yīng)有委托檢驗(yàn)合同（協(xié)議），同時(shí)必須在省局備案。合格標(biāo)準(zhǔn)由企業(yè)自己確定 ? 可以采用分級(jí)管理的方法：如化學(xué)原料藥全過程的清潔可分為兩級(jí)，前期合成階段的殘留物對(duì)最終產(chǎn)品的影響較小，可采用 “ 二級(jí)清潔 ” ，清潔后可用于中間體是生產(chǎn)。目測(cè)能檢測(cè)到用取樣和 /或分析方法測(cè)不到的集中在小面積上的嚴(yán)重污染，清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括 “ 目測(cè)合格 ” ? 一般無(wú)法為清潔驗(yàn)證設(shè)立一個(gè)通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)場(chǎng)查看倉(cāng)庫(kù)庫(kù)存、車間使用的物料是否與申報(bào)資料中一致 ? 注冊(cè)期間不建議變更原輔料來(lái)源，若需要變更可以在取得文號(hào)后按照補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào) 29 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 原輔料和包裝材料 ? 應(yīng)制定原輔料、包裝材料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) ? 對(duì)使用的原輔料、包裝材料進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)有檢驗(yàn)規(guī)程、SOP、原始記錄和檢驗(yàn)報(bào)告書等文件 ? 對(duì)樣品的抽樣、檢驗(yàn)等過程進(jìn)行檢查。如申報(bào)品種為原料藥，看其是否經(jīng)過與該原料藥生產(chǎn)特定操作的有關(guān)知識(shí)，包括化學(xué)反應(yīng)的原理、操作要求、安全防護(hù)、每步反應(yīng)的注意事項(xiàng)等，若為無(wú)菌原料藥，培訓(xùn)內(nèi)容是否包括無(wú)菌方面的特殊要求等 ? 應(yīng)由具有相關(guān)資質(zhì)的人員定期組織培訓(xùn) ? 現(xiàn)場(chǎng)詢問前期參加試生產(chǎn)人員，考察其熟悉程度 ? 培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)歸檔保存 24 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 廠房與設(shè)施、設(shè)備 ? 生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉(cāng)儲(chǔ)條件等應(yīng)滿足樣品批量生產(chǎn)的要求 ? 現(xiàn)場(chǎng)查看是否具有新增品種相適應(yīng)的生產(chǎn)條件，如新增品種為異型片，有 、 ，雙鋁包裝，且各有12片和 20片兩種包裝規(guī)格，需要查看其是否具有上述兩種規(guī)格的異型片沖頭、雙鋁包裝機(jī)以及包裝模具 ? 倉(cāng)儲(chǔ)條件應(yīng)適應(yīng)新增產(chǎn)品的要求，如新增產(chǎn)品需要陰涼保存，需要看是否具有陰涼庫(kù) 25 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 廠房與設(shè)施、設(shè)備 ? 生產(chǎn)批量應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)條件和能力匹配 ? 動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的批量應(yīng)與現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)設(shè)備相適應(yīng) ? 現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)設(shè)備的型號(hào)、容量等關(guān)鍵指標(biāo)要與申報(bào)資料中一致，不得使用未經(jīng)申報(bào)的設(shè)備生產(chǎn)樣品 ? 若車間有兩條以上不同生產(chǎn)能力的生產(chǎn)線，需在現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表中說(shuō)明使用哪一條生產(chǎn)