【正文】 ? 及時(shí)對(duì)穩(wěn)定性考察作記錄 ? …… 45 前期檢查工作情況 ? 2022年 10月份，省局將部分藥品注冊(cè)檢查工作交由我中心負(fù)責(zé)，主要包括： 改變劑型藥品和仿制藥品的研制和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查；變更研究（主要包括變更處方、生產(chǎn)工藝和變更生產(chǎn)場(chǎng)地的補(bǔ)充申請(qǐng)）的研制和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查；新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查等 ? 為搞好這項(xiàng)工作，我們制定了相關(guān)的規(guī)章制度，制定了各種表格、文件的模板；并選取了兩個(gè)企業(yè)作為試點(diǎn)，對(duì)試點(diǎn)過程中發(fā)現(xiàn)的問題我們中心與注冊(cè)處進(jìn)行了溝通和協(xié)商，并取得了一系列的共識(shí) 46 前期檢查工作情況 ? 2022年，我們共派出 42個(gè)檢查組，對(duì) 208個(gè)品種進(jìn)行了藥品注冊(cè)的研制和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 ? 今年截止到 8月底，共檢查 160余個(gè)品種。此材料由注冊(cè)處封好，由我中心轉(zhuǎn)交檢查組，檢查組到申報(bào)單位后當(dāng)場(chǎng)打開 ★ ，并根據(jù)此處方和工藝進(jìn)行檢查，申報(bào)資料的其他部分需要現(xiàn)場(chǎng)提供 ★主要出于保密的目的 8 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的工作程序 ? 資料審查合格后制定檢查方案，組織檢查組，通知被檢查單位 ? 一般根據(jù)我中心收到資料的順序安排檢查，亦考慮路途因素 ? 通知申報(bào)單位具體檢查時(shí)間，并同時(shí)告知所屬市局 ? 檢查組一般由 2人以上組成，實(shí)行組長負(fù)責(zé)制。合格標(biāo)準(zhǔn)由企業(yè)自己確定 ? 可以采用分級(jí)管理的方法：如化學(xué)原料藥全過程的清潔可分為兩級(jí)，前期合成階段的殘留物對(duì)最終產(chǎn)品的影響較小，可采用 “ 二級(jí)清潔 ” ，清潔后可用于中間體是生產(chǎn)。 55 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 檢驗(yàn)設(shè)備、設(shè)施不齊全 ? 現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)儀器與申報(bào)資料不一致。如申報(bào)品種為原料藥，看其是否經(jīng)過與該原料藥生產(chǎn)特定操作的有關(guān)知識(shí)，包括化學(xué)反應(yīng)的原理、操作要求、安全防護(hù)、每步反應(yīng)的注意事項(xiàng)等，若為無菌原料藥，培訓(xùn)內(nèi)容是否包括無菌方面的特殊要求等 ? 應(yīng)由具有相關(guān)資質(zhì)的人員定期組織培訓(xùn) ? 現(xiàn)場(chǎng)詢問前期參加試生產(chǎn)人員，考察其熟悉程度 ? 培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)歸檔保存 24 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 廠房與設(shè)施、設(shè)備 ? 生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲(chǔ)條件等應(yīng)滿足樣品批量生產(chǎn)的要求 ? 現(xiàn)場(chǎng)查看是否具有新增品種相適應(yīng)的生產(chǎn)條件，如新增品種為異型片，有 、 ，雙鋁包裝，且各有12片和 20片兩種包裝規(guī)格，需要查看其是否具有上述兩種規(guī)格的異型片沖頭、雙鋁包裝機(jī)以及包裝模具 ? 倉儲(chǔ)條件應(yīng)適應(yīng)新增產(chǎn)品的要求，如新增產(chǎn)品需要陰涼保存，需要看是否具有陰涼庫 25 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 廠房與設(shè)施、設(shè)備 ? 生產(chǎn)批量應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)條件和能力匹配 ? 動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的批量應(yīng)與現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)設(shè)備相適應(yīng) ? 現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)設(shè)備的型號(hào)、容量等關(guān)鍵指標(biāo)要與申報(bào)資料中一致，不得使用未經(jīng)申報(bào)的設(shè)備生產(chǎn)樣品 ? 若車間有兩條以上不同生產(chǎn)能力的生產(chǎn)線，需在現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表中說明使用哪一條生產(chǎn)線 ? 批量的大小與現(xiàn)場(chǎng)設(shè)施、設(shè)備相適應(yīng)即可，無法統(tǒng)一規(guī)定最低批量 26 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 廠房與設(shè)施、設(shè)備 ? 非專有生產(chǎn)線的，應(yīng)充分評(píng)估新增產(chǎn)品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)方面的風(fēng)險(xiǎn)，并能有效防止交叉污染 ? 對(duì)新增品種所使用的設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證 ? 為適應(yīng)新產(chǎn)品的生產(chǎn)要求，原有廠房、設(shè)施等做了變更的，應(yīng)按照要求經(jīng)過必要的驗(yàn)證（ IQ/OQ/PQ） 27 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 原輔料和包裝材料 ? 有原輔料和包裝材料的購入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等管理制度并嚴(yán)格執(zhí)行 ? 現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)查看上述規(guī)章制度，并對(duì)其實(shí)際執(zhí)行情況進(jìn)行檢查 ? 對(duì)關(guān)鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料進(jìn)行供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)，并建立供應(yīng)商檔案 ? 物料應(yīng)建立臺(tái)賬和庫存卡，物料存放位置和數(shù)量等應(yīng)與庫存卡標(biāo)明的一致 ? 應(yīng)按照各種物料的儲(chǔ)存要求存放，并防止交叉污染 28 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 原輔料和包裝材料 ? 批量生產(chǎn)過程中使用的物料必須有合法來源。我們會(huì)及時(shí)核實(shí)，若情況屬實(shí)會(huì)及時(shí)解決 ? 現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)束后，檢查組應(yīng)形成綜合評(píng)定結(jié)論，經(jīng)全體人員簽名后按照要求將檢查報(bào)告及相關(guān)資料報(bào)送我中心 ? 綜合評(píng)定結(jié)論一般不予告知申報(bào)單位 18 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的工作程序 ? 我中心收到檢查組送交的檢查報(bào)告等材料后，對(duì)其進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，認(rèn)為符合要求的，出具審評(píng)意見，連同現(xiàn)場(chǎng)檢查材料一并轉(zhuǎn)交注冊(cè)處；存在非真實(shí)性問題的，將問題落實(shí)后再轉(zhuǎn)材料；存在真實(shí)性問題的，出具現(xiàn)場(chǎng)檢查存在真實(shí)性問題的審評(píng)意見，并轉(zhuǎn)注冊(cè)處 ? 我中心歸檔材料包括： 《 藥品注冊(cè)申請(qǐng)表 》 、 《 受理通知書 》 、 《 藥品研制情況申報(bào)表 》 、 《 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表 》 以及現(xiàn)場(chǎng)檢查形成的報(bào)告、記錄等 ? 簽封的生產(chǎn)工藝由注冊(cè)處保存 ? 注冊(cè)處辦理其他手續(xù) 19 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ★ 主要針對(duì)真實(shí)性進(jìn)行檢查，一般不對(duì)申報(bào)資料的科學(xué)性作出評(píng)判 ? 實(shí)地確證生產(chǎn)情況及條件，對(duì)生產(chǎn)過程以及原始記錄進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題、且與核定的 /申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符合的，則通過檢查 ? 發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題或與核定的 /申報(bào)的生產(chǎn)工藝不相符的，則不通過檢查 20 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ★ 需要強(qiáng)調(diào)指出的是：現(xiàn)場(chǎng)檢查是對(duì)整個(gè)企業(yè)的整體運(yùn)行情況進(jìn)行檢查，不只是僅針對(duì)負(fù)責(zé)藥品注冊(cè)的部門 21 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 機(jī)構(gòu)和人員 ? 企業(yè)應(yīng)建立藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)，并能夠確保各級(jí)部門和人員正確履行職責(zé) ? 查看企業(yè)組織機(jī)構(gòu)圖，查看生產(chǎn)質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)及功能設(shè)置，是否涵蓋生產(chǎn)、質(zhì)量、倉儲(chǔ)、設(shè)備等方面內(nèi)容 ? 企業(yè)分管注冊(cè)、生產(chǎn)及質(zhì)量的負(fù)責(zé)人以及中層干部的基本情況