【正文】 55 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 檢驗設(shè)備、設(shè)施不齊全 ? 現(xiàn)場檢驗儀器與申報資料不一致。核定的生產(chǎn)工藝已經(jīng)具備完整的工藝步驟和可操作性。合格標(biāo)準(zhǔn)由企業(yè)自己確定 ? 可以采用分級管理的方法：如化學(xué)原料藥全過程的清潔可分為兩級，前期合成階段的殘留物對最終產(chǎn)品的影響較小，可采用 “ 二級清潔 ” ，清潔后可用于中間體是生產(chǎn)。觀察員參加的檢查，觀察員也要簽名 16 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工作程序 ? 若被檢查單位對檢查結(jié)果有異議，可提出不同意見、作出解釋和說明，檢查組會對提出的問題進(jìn)一步核實，并作書面說明，該說明也需要檢查組、被檢查單位負(fù)責(zé)人、觀察員簽字確認(rèn) ? 檢查結(jié)束后，除取證資料外，應(yīng)將被檢查單位提供的其他資料退還 ? 現(xiàn)場檢查形成的材料主要包括： 《 藥品注冊研制現(xiàn)場檢查報告 》 、 《 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告 》 、 《 藥品注冊生檢驗抽樣記錄單 》 、 《 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查記錄表 》 等 ? 由申報單位簽封好的藥品生產(chǎn)工藝 ? 其他證據(jù)材料，如委托檢驗備案、檢驗原始記錄等 17 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工作程序 ? 被檢查單位對現(xiàn)場檢查人員、程序、檢查結(jié)果等有異議時，可在 5個工作日內(nèi)向派出檢查組的部門或藥品監(jiān)督管理部門提出申訴。此材料由注冊處封好，由我中心轉(zhuǎn)交檢查組，檢查組到申報單位后當(dāng)場打開 ★ ，并根據(jù)此處方和工藝進(jìn)行檢查，申報資料的其他部分需要現(xiàn)場提供 ★主要出于保密的目的 8 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工作程序 ? 資料審查合格后制定檢查方案，組織檢查組，通知被檢查單位 ? 一般根據(jù)我中心收到資料的順序安排檢查，亦考慮路途因素 ? 通知申報單位具體檢查時間，并同時告知所屬市局 ? 檢查組一般由 2人以上組成，實行組長負(fù)責(zé)制。現(xiàn)場查看所使用的物料的發(fā)票、購貨合同、藥品注冊證、進(jìn)口藥品注冊證、檢驗報告等材料 ? 批量生產(chǎn)過程中使用的物料必須與注冊申報資料中載明的一致。如動物檢驗、原子吸收、 X－粉末衍射等貴重、使用頻率少的設(shè)備 ? …… 43 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則 ? 質(zhì)量控制實驗室 ? 質(zhì)量控制部門是否具有與樣品檢驗相關(guān)的文件 ? 與申報資料一致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 取樣規(guī)程和記錄 ? 申報品種的檢驗操作規(guī)程和記錄 ? 申報品種的檢驗方法驗證記錄，包括微生物限度檢查方法驗證資料 ? …… 44 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則 ? 質(zhì)量控制實驗室 ? 是否按規(guī)定留樣并進(jìn)行穩(wěn)定性考察 ? 穩(wěn)定性考察留樣應(yīng)足夠 ? 穩(wěn)定性試驗方案應(yīng)與申報資料一致：包括加速試驗、長期穩(wěn)定性試驗條件，考察指標(biāo)、樣品包裝材料等 ? 及時對穩(wěn)定性考察作記錄 ? …… 45 前期檢查工作情況 ? 2022年 10月份，省局將部分藥品注冊檢查工作交由我中心負(fù)責(zé)，主要包括： 改變劑型藥品和仿制藥品的研制和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查；變更研究（主要包括變更處方、生產(chǎn)工藝和變更生產(chǎn)場地的補充申請）的研制和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查；新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查等 ? 為搞好這項工作，我們制定了相關(guān)的規(guī)章制度，制定了各種表格、文件的模板；并選取了兩個企業(yè)作為試點，對試點過程中發(fā)現(xiàn)的問題我們中心與注冊處進(jìn)行了溝通和協(xié)商，并取得了一系列的共識 46 前期檢查工作情況 ? 2022年，我們共派出 42個檢查組，對 208個品種進(jìn)行了藥品注冊的研制和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 ? 今年截止到 8月底，共檢查 160余個品種。如 HPLC的品牌、型號等 ? 缺少檢驗必須的配件、標(biāo)準(zhǔn)品、對照品等。如片劑等固體制劑因投料量過少，無法采用大生產(chǎn)設(shè)備，現(xiàn)場生產(chǎn)時采用中試設(shè)備甚至小試設(shè)備；液體制劑配液時配液量太少，攪拌槳懸在液面上面根本無法攪拌 54 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 未制訂產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程或者工藝規(guī)程內(nèi)容不符合規(guī)定 ? 有的申報單位未對申報品種制定工藝規(guī)程，或者工藝規(guī)程內(nèi)容較為簡單，對生產(chǎn)無指導(dǎo)意義 ? 工藝規(guī)程是依據(jù)申報 /核定的生產(chǎn)工藝制定的，在符合申報或核定的生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)上更加具體化。因為藥品生產(chǎn)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬別，確立殘留物限度不僅必須對所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實的、能達(dá)到和能被驗證的 35 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則 ? 樣品批量生產(chǎn)過程 ? 應(yīng)針對新增品種進(jìn)行清潔驗證 ? 企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)和生產(chǎn)設(shè)備實際情況，制定科學(xué)合理的，能實現(xiàn)并通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗的限度標(biāo)準(zhǔn)。匯總期間，被檢查單位人員應(yīng)回避 ? 檢查結(jié)束前召開會議，宣讀檢查結(jié)果和發(fā)現(xiàn)的問題等 ? 若被檢查單位對檢查結(jié)果無異議，檢查組全體人員及被檢查單位負(fù)責(zé)人應(yīng)在檢查報告上簽名，并加蓋被檢查單位公章。一般從全省具有檢查員資格的人員中確定，參與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的一般是各市局藥品科（處）、省、市藥檢所等單位的專家 9 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工作程序 ? 資料審查合格后制定檢查方案，組織檢查組，通知被檢查單位 ? 根據(jù)申報品種情況，可以組織相關(guān)專家參與檢查，如醫(yī)藥院校、研究所等單位的專家 ? 每個檢查組一般要檢查 2個以上申報單位 ? 生產(chǎn)周期較長的，如原料藥，應(yīng)提前與我中心聯(lián)系，將詳細(xì)的生產(chǎn)安排告知我中心，我中心根據(jù)具體情況確定檢查時間。現(xiàn)場查看倉庫庫存、車間使用的物料是否與申報資料中一致 ? 注冊期間不建議變更原輔料來源，若需要變更可以在取得文號后按照補充申請申報 29 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則 ? 原輔料和包裝材料 ? 應(yīng)制定原輔料、包裝材料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) ? 對使用的原輔料、包裝材料進(jìn)行檢驗，應(yīng)有檢驗規(guī)程、SOP、原始記錄和檢驗報告書等文件 ? 對樣品的抽樣、檢驗等過程進(jìn)行檢查。沒有安排的還有30余