藥品國際注冊anda申報要求與實戰(zhàn)分析(參考版)
2024-08-26 23:39本頁面
【正文】 ? 2022年 6月 28日 2022年 7月 13日， FDA對 2022年申報的品種之一鹽酸伊立替康注射液進(jìn)行了 PAI ? 恒瑞無疑將成為中國在 FDA獲得注射劑批準(zhǔn)的第一家制劑生產(chǎn)廠家。 藥政部科室及人員組成 2022年 2022年 合成室 14 17 制劑室 13 16 分析室 32 40 注冊室 12 14 研發(fā) QA室 2 3 合計 73人 90人 原料藥的申報情況 ? 原料藥銷往歐美高端市場，或者用于本公司制劑產(chǎn)品申請 ANDA，均需要申報 DMF、EDMF或 COS ? 恒瑞從 1995年即開始申請美國 FDA認(rèn)證 ? 至今已在美國申報 10個（其中活躍類 8個），在歐洲已經(jīng)申報 4個，目前在研項目10項，計劃 2022年遞交 6個 DMF申請。 仿制藥的競爭和發(fā)展趨勢 ? 向?qū)＠魬?zhàn)提早上市 ? 生物藥品仿制將是仿制藥公司下一個黃金時代 市場巨大：全球市場銷售額超過二百億美元，單品種銷售額超過 10億美元的品種有 20多個 生物藥品特點是：生產(chǎn)工藝復(fù)雜、質(zhì)量控制難、很難進(jìn)行生物等效性評價 很多地區(qū)已有仿制的生物藥品上市，但美國和英聯(lián)邦國家尚缺乏相應(yīng)的管理規(guī)定 FDA受到的壓力越來越大 先做穩(wěn)定性還是先做 BE？ ? 原則上，正式穩(wěn)定性研究和正式 BE研究均須用注冊批來做，也就是說可以同時進(jìn)行 ? 實際上初步穩(wěn)定性總是要最先做 ? 有些產(chǎn)品中試批可以做正式穩(wěn)定性，以及預(yù) BE研究 ? 正式 BE研究一定要用注冊批來做 （嚴(yán)格 GMP條件下生產(chǎn)） ? 由于 BE研究花費巨大，所以一定要在有充分把握時才考慮做 ? 也就是說只有在已有部分穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，處方、工藝均已確定時才考慮做 Full BE Study。 批準(zhǔn)后輔料用量的調(diào)整 ? SUPAC（ Scaleup post approved change）：詳細(xì)規(guī)定了各類輔料的調(diào)整范圍和相應(yīng)的申報級別 仿制藥丑聞 ? 欺騙和賄賂 FDA評審官員 ? 偽造數(shù)據(jù)進(jìn)行不實申報 ? 以品牌藥代替仿制藥送檢 Generic Drug Enforcement Act（仿制藥實施法， ） ? 涉及仿制藥申請的任何賄賂、作假申明或其它不法行為，對企業(yè)的罰款可高達(dá)一百萬美元 ? 藥品申報者必須向 FDA遞交宣言書，承諾本公司及參與所申報藥品的研發(fā)、生產(chǎn)和實驗的所有有關(guān)單位不曾用過、目前沒有錄用、將來也永遠(yuǎn)不會錄用列在 “ 黑名單 ” 上的人員 ? Debarment (禁令 )：規(guī)定了強制性永久撤銷作弊人員在制藥行業(yè)的職業(yè)生涯，如果被下了禁令（也就是上了黑名單），任何從事上市美國的藥品申報主辦者及其有關(guān)單位都不可以雇用此人 當(dāng)廚師和清潔工也不行，因為有機會接觸公司管理層。 FDA生物藥學(xué)分類系統(tǒng)（ BCS） ? Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System ? Biopharmaceutics Classification System （ BCS，生物藥學(xué)分類系統(tǒng)） ? 將藥物按可溶性和滲透性大小分為四類，然后確定是否可以申請生物等效性試驗的減免，如果不能減免，應(yīng)提供 BE研究資料 文件遞交后還有什么工作要做？ ? 大生產(chǎn)的工藝驗證 ? 資料補充 ? 為 FDA檢查做準(zhǔn)備 PAI和 cGMP認(rèn)證 ? PAI： PreApproval Inspection（批準(zhǔn)前檢查）， 檢查與申報品種有關(guān)的各場地設(shè)施的 cGMP、 GLP和 GCP法規(guī)遵從情況 以及研發(fā)真實性、可靠性等 ? 涉及到參與 ANDA活動的各個場所：原料、制劑的生產(chǎn)、包裝、測試（ QC Lab）、庫房（ Warehouse）、臨床試驗基地等 ? 第一次評審針對體系：對六大系統(tǒng)特別是質(zhì)量系統(tǒng)進(jìn)行全面檢查 ? 后續(xù)品種評審：主要是針對品種，重點是檢查真實性、可靠性 ? 原則是： “ 說你做的 ” ， “ 做你說的 ” ? FDA自己承擔(dān)檢查官的交通和住宿費用，由美國國會撥款，歐盟需要申報單位付費。 ANDA審查 ? 受理 評審開始 ANDA主要審查內(nèi)容包括八大部分 重點是其中的四個部分 （ 1） CMC評審（化學(xué) /微生物學(xué)） （ 2）生物等效性（ BE研究） （ 3）標(biāo)簽 （ 4） PAI（批準(zhǔn)前現(xiàn)場檢查） 前三項同時進(jìn)行，一般約在 6個月左右先后收到三個部門的評審意見。 聯(lián)手互利 180天保護(hù)期交易 ? 180天保護(hù)期（ market exclusivity）：從仿制藥上市的第一天或?qū)＠偎緞僭V的那天算起，兩者取其早 ? 經(jīng)常出現(xiàn) 30個月的遏止到期了但官司還未了結(jié)，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)了仿制藥上市，但仿制藥生產(chǎn)商未必選擇立即上市，首位仿制藥產(chǎn)品遲遲不上市，其
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