【正文】 如按照申報的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，某品種的有關(guān)物質(zhì)檢查時需要對色譜柱保溫，且有已知雜質(zhì)檢查，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)無色譜柱保溫設(shè)施，無已知雜質(zhì)對照品或來源不符合規(guī)定，或者無異構(gòu)體檢查專用手性柱等 56 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 原輔料、包裝材料來源與申報資料不一致 ? 注冊期間不建議變更原輔料來源 ? 原輔料生產(chǎn)單位已停產(chǎn)，無法購買到；或者原輔料、內(nèi)包材等的進口注冊證已到期未在國內(nèi)重新注冊等 ? 某種輔料有兩個以上企業(yè)提供，現(xiàn)場使用的與注冊申報資料不一致 ? 穩(wěn)定性考察和 /或現(xiàn)場生產(chǎn)樣品采用其他產(chǎn)品的包裝材料。 55 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 檢驗設(shè)備、設(shè)施不齊全 ? 現(xiàn)場檢驗儀器與申報資料不一致。核定的生產(chǎn)工藝已經(jīng)具備完整的工藝步驟和可操作性。 當(dāng)核查人員向崗位具體操作人員詢問問題時 ， 當(dāng)事人不回答 ， 而車間主任或其他人員回答 53 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 批量生產(chǎn)過程與實際生產(chǎn)設(shè)施不適應(yīng) ? 現(xiàn)場用于生產(chǎn)的生產(chǎn)設(shè)備、型號與申報資料中不一致，或者現(xiàn)場有多套生產(chǎn)設(shè)備，現(xiàn)場未使用申報的設(shè)備 ? 缺少某些生產(chǎn)必須的設(shè)備，如多規(guī)格片劑的壓片、鋁塑模具，申報時鋁塑包裝有 12片和 20片兩種規(guī)格，但現(xiàn)場沒有20片規(guī)格的鋁塑模具；口服液體制劑采用手工配料等 ? 生產(chǎn)批量過少，無法采用申報設(shè)備進行生產(chǎn)。沒有安排的還有30余個品種，一般為申請延期檢查的品種 ? 存在的主要問題是核查工作量大和能參加核查的人員相對較少的矛盾 ? 實施注冊檢查工作對規(guī)范藥品注冊工作發(fā)揮了重要的作用 47 前期檢查工作情況 ? 新辦法施行前，有的申報單位申報的處方和生產(chǎn)工藝僅僅是實驗室規(guī)模的處方和工藝，批準(zhǔn)下來后發(fā)現(xiàn)無法按照批準(zhǔn)的處方和生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)，導(dǎo)致頻繁的更改處方和工藝，給藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來一定的風(fēng)險。應(yīng)至少包括以下內(nèi)容： ? 產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號 ? 生產(chǎn)以及重要中間工序開始、結(jié)束的日期和時間；每一生產(chǎn)工序的操作人、復(fù)核人的簽名 ? 每一原輔料的批號、檢驗控制號以及實際稱量的數(shù)量 ? 所有相關(guān)生產(chǎn)操作或活動，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號 ? 中間控制和所得結(jié)果的記錄以及操作人員、復(fù)核人的簽名 ? 不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要的物料平衡計算 ? 特殊問題的記錄，包括對偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明，并經(jīng)簽字批準(zhǔn) ? …… 40 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則 ? 樣品批量生產(chǎn)過程 ? 關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備使用記錄時間與批量生產(chǎn)時間是否一致 ? 已生產(chǎn)批次樣品的使用量、庫存量與實際生產(chǎn)量是否一致 ? 樣品生產(chǎn)使用的物料量、庫存量與總量是否吻合 ? …… 41 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則 ? 質(zhì)量控制實驗室 ? 是否具有樣品及相關(guān)原輔料檢驗所需的各種儀器、設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等 ? 核對各種儀器、設(shè)備名稱、型號等是否與申報資料、 《 藥品注冊研制現(xiàn)場申報表 》 、 《 藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表 》中一致 ? 從申報資料中抽取有代表性的圖譜進行溯源檢查 ? 特殊儀器、部件等是否具備，如溶出用的小杯、特殊檢測器、色譜柱保溫設(shè)備、手性柱等 ? 現(xiàn)場進行某項檢驗操作，考察試驗人員的熟悉程度，是否真正參與了前期工作 ? 標(biāo)準(zhǔn)品、對照品等的來源、使用及庫存情況，是否與申報資料一致 ? …… 42 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則 ? 質(zhì)量控制實驗室 ? 檢驗儀器、設(shè)備是否經(jīng)過檢定合格，儀器是否有使用記錄 ? 是否有委托檢驗，如有委托是否符合相關(guān)規(guī)定 ? 查看檢定記錄、證書等證明性文件 ? 查看儀器使用記錄 ? 不能做到全檢的應(yīng)有委托檢驗合同（協(xié)議），同時必須在省局備案。合格標(biāo)準(zhǔn)由企業(yè)自己確定 ? 可以采用分級管理的方法：如化學(xué)原料藥全過程的清潔可分為兩級，前期合成階段的殘留物對最終產(chǎn)品的影響較小，可采用 “ 二級清潔 ” ，清潔后可用于中間體是生產(chǎn)。目測能檢測到用取樣和 /或分析方法測不到的集中在小面積上的嚴重污染，清潔驗證的合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括 “ 目測合格 ” ? 一般無法為清潔驗證設(shè)立一個通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)場查看倉庫庫存、車間使用的物料是否與申報資料中一致 ? 注冊期間不建議變更原輔料來源，若需要變更可以在取得文號后按照補充申請申報 29 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則 ? 原輔料和包裝材料 ? 應(yīng)制定原輔料、包裝材料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) ? 對使用的原輔料、包裝材料進行檢驗，應(yīng)有檢驗規(guī)程、SOP、原始記錄和檢驗報告書等文件 ? 對樣品的抽樣、檢驗等過程進行檢查。如申報品種為原料藥，看其是否經(jīng)過與該原料藥生產(chǎn)特定操作的有關(guān)知識，包括化學(xué)反應(yīng)的原理、操作要求、安全防護、每步反應(yīng)的注意事項等，若為無菌原料藥，培訓(xùn)內(nèi)容是否包括無菌方面的特殊要求等 ? 應(yīng)由具有相關(guān)資質(zhì)的人員定期組織培訓(xùn) ? 現(xiàn)場詢問前期參加試生產(chǎn)人員，考察其熟悉程度 ? 培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)歸檔保存 24 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則 ? 廠房與設(shè)施、設(shè)備 ? 生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲條件等應(yīng)滿足樣品批量生產(chǎn)的要求 ? 現(xiàn)場查看是否具有新增品種相適應(yīng)的生產(chǎn)條件，如新增品種為異型片，有 、 ，雙鋁包裝，且各有12片和 20片兩種包裝規(guī)格，需要查看其是否具有上述兩種規(guī)格的異型片沖頭、雙鋁包裝機以及包裝模具 ? 倉儲條件應(yīng)適應(yīng)新增產(chǎn)品的要求，如新增產(chǎn)品需要陰涼保存，需要看是否具有陰涼庫 25 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則 ? 廠房與設(shè)施、設(shè)備 ? 生產(chǎn)批量應(yīng)與實際生產(chǎn)條件和能力匹配 ? 動態(tài)生產(chǎn)的批量應(yīng)與現(xiàn)場生產(chǎn)設(shè)備相適應(yīng) ? 現(xiàn)場生產(chǎn)設(shè)備的型號、容量等關(guān)鍵指標(biāo)要與申報資料中一致，不得使用未經(jīng)申報的設(shè)備生產(chǎn)樣品 ? 若車間有兩條以上不同生產(chǎn)能力的生產(chǎn)線，需在現(xiàn)場檢查申請表中說明使用哪一條生產(chǎn)