【正文】 — 線性、準確度等方法學驗證 ? 有關(guān)物質(zhì)檢查限度制訂 同 EP 總量 % 已知雜質(zhì) AG 加校正因子 %% 未知單一雜質(zhì) %，未知雜質(zhì)總量 % 102 ? “The quality of drug substances and drug products is determined by their design, development, inprocess controls, GMP controls, process validation, and by specifications applied to them throughout development and manufacture.” Characteristics Goal Lifecycle ICH Q6A 結(jié) 語 103 ? 建立完整的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制體系 核心 化藥注冊技術(shù)審評要求 仿制藥中率先推行 CTD注冊申報 ? 藥品研發(fā)的目的是設(shè)計一個高質(zhì)量的產(chǎn)品和能持續(xù)生產(chǎn)出符合其質(zhì)量水平的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝。本表的格式、目錄及項目編號不能改變。 98 —— 原料藥、制劑及生物等效性 —— 對于選用 CTD格式提交申報資料的申請人，除按照 “ CTD格式申報資料提交要求 ” 整理、提交藥學部分的研究資料和圖譜外，還應基于申報資料填寫本表，并提交電子版。 5%） RH 97 穩(wěn)定性研究的結(jié)果評價 仿制藥的貯藏條件 、 有效期確定 原則上仿制藥的穩(wěn)定性應不低于已上市同品種 ，例如需要采用更加苛刻的貯藏條件 ， 或在上市產(chǎn)品有效期范圍內(nèi)研制產(chǎn)品的質(zhì)量已不符合規(guī)定等 。 ?30℃ （ 177。 2℃ ） /65%（ 177。 5%RH 其他試驗 根據(jù)樣品特點進行的相關(guān)研究 90 穩(wěn)定性 穩(wěn)定性總結(jié) （ 2）研究內(nèi)容 ? 低溫凍融試驗 ? 注射劑進行的容器密封性試驗 ? 使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究（配伍穩(wěn)定性、多劑量包裝產(chǎn)品開啟后穩(wěn)定性、制劑與用藥器具的相容性試驗等） （ 3）研究結(jié)論 明確內(nèi)包材、貯藏條件注、有效期、對說明書中相關(guān)內(nèi)容的提示 91 穩(wěn)定性 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察 后續(xù)穩(wěn)定性研究方案 （重要?。? 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總 表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果 /圖譜 92 凍融試驗 /熱循環(huán)試驗 溫度變化可能引起物相分離 、 黏度減小 、沉淀或聚集的藥品 ， 需要考察運輸或使用過程中由于溫度變化可能對質(zhì)量造成的影響 ? 溫度變化范圍在冰點以上的藥品 ， 試驗應包括三次循環(huán) ， 每次循環(huán)在 2~8℃ 兩天 ， 然后在40℃ 加速條件下考察兩天 ? 可能暴露于冰點以下的藥品 ， 試驗應包括三次循環(huán) ， 每次循環(huán)在 10~20℃ 兩天 ， 然后在 40℃加速條件下考察兩天 93 配伍穩(wěn)定性試驗 對于需要溶解或者稀釋后使用的注射液 、粉針劑等 ， 按照臨床使用方法配制成溶液 /混懸液 ， 考察該溶液 /混懸液在一定時間內(nèi)的穩(wěn)定性 ， 以確定配制后的貯存條件 、 使用時間 對臨床擬配伍使用的溶液均應考察 考察時間應涵蓋預定的臨床使用時間 考察指標應與產(chǎn)品的特點相適應 59 94 95 關(guān)于氣候帶 ?長期試驗的一般條件是根據(jù)國際氣候帶制定。 88 穩(wěn)定性 穩(wěn)定性總結(jié) — 樣品情況 /考察條件 /考察指標 /考察結(jié)果 — 對變化趨勢進行分析 — 提出貯存條件 /有效期 （ 1）試驗樣品 批號 樣品 1 樣品 2 樣品 3 規(guī)格 原料藥來源及批號 生產(chǎn)日期及地點 批量 內(nèi)包裝材料 89 穩(wěn)定性 穩(wěn)定性總結(jié) （ 2）研究內(nèi)容 影響因素試驗 光、熱、濕 其他 對酸、堿、氧化和金屬離子敏感性？ 加速試驗 （中間條件試驗） 長期試驗 建議同時 30177。 雜質(zhì)分析 列表說明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)、產(chǎn)生來源、控制限度及研究資料（結(jié)構(gòu)歸屬等） 質(zhì)量標準制定依據(jù) 說明各項目設(shè)定的考慮 總結(jié)分析各檢查方法選擇及限度確定依據(jù) 對照品 ? 雜質(zhì)名稱 雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 雜質(zhì)來源 雜質(zhì)控制限度 是否訂入質(zhì)量標準 79 質(zhì)量研究主要問題分布 （對 2022個品種的統(tǒng)計） 溶出度（ ％）有關(guān)物質(zhì)（ ％）抗氧劑（ ％）有機溶劑殘留（ ％）含量測定（ ％）其他（ ％）8 80 有關(guān)物質(zhì)研究相關(guān)技術(shù)指導原則 化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原則 化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導原則 已有國家標準化學藥品研究技術(shù)指導原則 （ 修訂中 ） ANDAs： Impurities in Drug Substances， FDA ANDAs： Impurities in Drug Products， FDA Q2A Text on Validation of Analytical Procedures Q2B Validation of Analytical Procedures： Methodology Q3A （ R） Impurities in New Drug Substances Q3B （ R） Impurities in New Drug Products …… 11 81 有關(guān)物質(zhì)檢查研究的原則性要求 建立合適的分析方法 進行充分的方法驗證 確定合理的限度要求 － 《 化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原則 》 等 12 82 有關(guān)物質(zhì)檢查研究的基本思路 分析雜質(zhì)譜：可能的雜質(zhì) 原料藥生產(chǎn)過程中可能引入的工藝雜質(zhì) 原料藥貯存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 制劑生產(chǎn)、貯存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 路徑：被仿制藥質(zhì)量標準（包括各國藥典標準） 基于合成工藝和化合物結(jié)構(gòu)的理論分析 強制降解試驗結(jié)果分析 研發(fā)過程中檢測到的實際存在的雜質(zhì) 14 83 建立檢查方法：基礎(chǔ)和經(jīng)驗 明確雜質(zhì)檢查的目標（基于雜質(zhì)譜分析） 了解常用方法（例如 HPLC、 TLC、 GC、 CE等）的特點 了解雜質(zhì)和藥物的特性 路徑：充分的文獻調(diào)研和方法比較 即往雜質(zhì)分析的研究經(jīng)驗 方法的優(yōu)化和調(diào)整 多種方法的相互比較、相互補充 15 84 進行充分的方法驗證：定量試驗和限度試驗 定量試驗關(guān)注準確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性 限度試驗關(guān)注專屬性、檢測限、耐用性 路徑（專屬性研究）： 原料藥合成中間體、粗品等的分離度考察 原料藥或制劑的破壞試驗 雜質(zhì)加入試驗（可以得到雜質(zhì)） 和藥典方法或經(jīng)論證的其他方法進行比較 峰純度檢查（二極管陣列檢測、質(zhì)譜檢測） 16 85 確定雜質(zhì)限度：核心是雜質(zhì)的安全性 相關(guān)技術(shù)指導原則的要求（決策樹） 被仿制藥的質(zhì)量標準、雜質(zhì)種類和水平 論證雜質(zhì)安全性的相關(guān)文獻資料 路徑：仿制藥和被仿制藥的雜質(zhì)對比研究 被仿制藥質(zhì)量標準的限度要求 文獻資料的分析 雜質(zhì)安全性研究 17 86 擬定標準： HPLC－自身對照法 ， C18柱 ， 甲醇－水 （ 10： 90） ， 250nm 歐洲藥典： （ 1） 雜質(zhì) A， 205nm； （ 2） 雜質(zhì) B，215nm； （ 3） 雜質(zhì) C和其他雜質(zhì) ， 210nm 應注意分析兩種方法的優(yōu)缺點 應注意驗證所用方法是否可以有效檢出已知雜質(zhì) A、 B、 C、 E以及其他可能存在的工藝雜質(zhì) 奧沙利鉑 50 87 ? 關(guān)于藥學對比研究的幾點要求 對比研究用對照品的選擇原則： （ 1）首選原研企業(yè)產(chǎn)品； （ 2）如無法獲得原研產(chǎn)品，可采用 ICH成員國上市產(chǎn)品； （ 3）其他情況下，應在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進行深入的對比研究，所申報產(chǎn)品的質(zhì)量應能達到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。研究中可采取挑戰(zhàn)試驗（參數(shù)接近可接受限度）驗證工藝的可行性。 其他 可提交工藝驗證資料 也可提供工藝驗證方案和批記錄樣稿，承諾上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證。 63 ? 處方設(shè)計應明確考察目的，有針對性研究 ? 基于 前期對藥物 /輔料考察有針對性設(shè)計，系統(tǒng)設(shè)計各種處方進行篩選研究 ? 實踐經(jīng)驗可以幫助簡