【正文】 5. C6位的修飾 ? 在 C6位引入甲基或者氟原子后可阻滯 C6氧化失活； ? 其抗炎及鈉潴留活性均大幅增加，而后者增加得更多； ? 只能用于外用，治療皮膚抗過敏癥。 氫化可的松 氫化潑尼松 光學(xué)異構(gòu)體 ? C16a甲基 ──地塞米松； ? C16b甲基 ──倍他米松，差向異構(gòu)體； ? 倍他米松抗炎作用較地塞米松強(qiáng)。 ? 可口服和外用。 ? 使抗炎作用增加，但鈉潴流作用減少。 ? 為了穩(wěn)定 17b酮醇側(cè)鏈，在 16位引入甲基。 ? 16a引入羥基： ? 曲安西龍 。 ? 由于鈉潴留作用增加更多（ 300 ～ 800倍）。 3. C9位的修飾 ? 強(qiáng)效皮質(zhì)激素幾乎都有 C9F取代， – 9a氟代氫化可的松作用強(qiáng)。 結(jié)果和解釋 ? 可能是 A環(huán)的幾何形狀改變所致，從 半椅式變?yōu)?平船式 構(gòu)象，增加了與受體的親和力，改變了藥代動力學(xué)性質(zhì)。 2. C1位的修飾 ? 以氫化可的松為先導(dǎo)化合物，在 C1,2位脫氫 得到醋酸 氫化潑尼松（強(qiáng)的松龍）； ? 抗炎活性比其先導(dǎo)物大 4倍，而鈉潴留作用不變。 C21酯前體藥物 ? 用常規(guī)方法進(jìn)行酯化，只有 C21羥基能被酯化， – 位阻原因使其他羥基不能形成酯。 ? 醋酸氫化可的松； ? 長鏈脂肪酸酯，可延長作用時(shí)間； ? 多元酸單酯鹽，可制成水溶液供注射用作用時(shí)間延長以及穩(wěn)定性增加 。 17a羥基黃體酮 氫化可的松的體內(nèi)代謝 ： ? C21位的修飾不改變糖皮質(zhì)激素的活性。 ? 氫化可的松 是皮質(zhì)激素類藥物的基本活性結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)改變常以它為先導(dǎo)化合物。 ? 幾十年來，在甾環(huán)上引進(jìn)過可能進(jìn)入的各種基團(tuán)。 ? 注意：對于急性感染和嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)如手術(shù)和創(chuàng)傷，不能突然停藥；長期使用大劑量可導(dǎo)致腎上腺萎縮。 ? 臨床用途： ? 治療腎上腺皮質(zhì)功能紊亂； ? 自身免疫性疾病，如腎病性慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，變態(tài)反應(yīng)性疾病如支氣管哮喘等； ? 與抗生素合用治療嚴(yán)重感染，治療炎癥等。 糖皮質(zhì)激素 ? 主要與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝和生長發(fā)育等有密切關(guān)系 。 ? 本身的臨床用途不確切，只限于治療慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全。 ? 目前從中分離至少有 40種以上的化合物。 ? 1955年認(rèn)識到該病與腎上腺皮質(zhì)的功能有關(guān)。 六、腎上腺皮質(zhì)激素 ? Addison氏病又稱慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。 ? 作用于子宮，不影響垂體 下丘腦內(nèi)分泌軸的分泌調(diào)節(jié)。 米非司酮與炔諾酮 ? 11b位取代一個(gè)體積大的二甲胺基苯基，增加了與孕激素受體的親和力并提高了穩(wěn)定性，是成為抗孕激素的活性的主要原因； ? 在 17a位引入丙炔基而不是通常的乙炔，增加其化學(xué)穩(wěn)定性，也增加了其親和力； ? ?9,10雙鍵的引入減弱了孕激素的活性，并且使整個(gè)甾體母核的共軛性增加。 ? 目前主要用于抗早孕和乳腺癌的治療。 （二）抗孕激素 ? 抗孕激素可以拮抗孕激素與受體的作用，干擾受精卵的著床和妊娠反應(yīng)過程，達(dá)到抗早孕的目的。 睪酮 炔諾酮 ， C19去甲基，孕激素活性增強(qiáng)，雄性激素活性下降，在治療劑量作用下很少顯示出男性化副作用。 ?藥效、藥代整體評價(jià)比炔諾酮有更多優(yōu)點(diǎn)及更小的副作用，廣泛使用。 19去甲基 左炔諾孕酮 炔諾酮 左炔諾孕酮 ?C18甲基的作用，使孕激素活性 ↗ ，其它激素活性 ↘ ，且血漿清除率明顯比炔諾酮慢。 ?本品是口服有效的孕激素，能抑制垂體釋放黃體生成素和卵泡刺激素，抑制排卵作用強(qiáng)于黃體酮，用于功能性子宮出血、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位等適應(yīng)癥，但不用于先兆性流產(chǎn)，因?yàn)榫S持妊娠作用太弱。 ? 其口服活性比黃體酮強(qiáng) 15倍，但仍保留相當(dāng)于十分之一睪酮的雄性激素活性。L H ： 黃 體 生 成 激 素 , F S H ： 促 卵 泡 成 熟 激 素3. 19去甲睪酮類孕激素 ? 第一個(gè)成為孕激素藥物上市的不是黃體酮衍生物，而是睪酮類衍生物 — 炔孕酮 (妊娠素 )。 17α羥基黃體酮 醋酸甲羥孕酮 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮 ? 屬于強(qiáng)效口服孕激素，目前最常用的口服避孕藥。 體內(nèi)代謝途徑： ?3,20二酮代謝為 3aOH和20OH； ?4位雙鍵還原，再以結(jié)合形式排出； ?6位羥基化； 以油劑注射使用，并且需要在較短時(shí)間內(nèi)重復(fù)注射。 孕甾 4烯 3,20酮 睪酮 用于先兆流產(chǎn)，習(xí)慣性流產(chǎn)，月經(jīng)不調(diào)，子宮功能性失血等癥。 孕激素的生理作用 ? 促進(jìn)子宮內(nèi)膜由增生期轉(zhuǎn)為分泌期，利于著床和保胎； ? 輕微降壓和升高體溫；抑制子宮頸上皮分泌活性，大量抑制排卵，可作為避孕藥。 五、孕激素和抗孕激素 （一）孕激素 ? 孕激素是由卵巢黃體分泌的甾體激素。 氟他胺 苯丙酸諾龍 ? 17b羥基雌甾 4烯 3酮苯丙酸酯 ? 19位去甲基的雄激素類化合物，由于 19位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素類藥物。 ? 雄性激素受體拮抗劑 ? 能與二氫睪酮競爭受體，阻斷或減弱雄性激素在其敏感組織的效應(yīng)。 ? 臨床上主要用于治療痤瘡、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。 ? 臨床上主要用于治療良性的前列腺增生，如非那雄胺。 ? 副作用是男性化及對肝臟的毒性。 ? 副作用：肝臟的毒性。 ? 口服吸收快，生物利用度好，不易在肝臟內(nèi)被破壞。 ? 戊酸酯和十一烯酸酯為長效藥物， – 可每周或每月使用一次。 生物轉(zhuǎn)化 ? 活性比 二氫睪酮： Testosterone： ?4雄烯二酮 = 150 ： 100 ： 10 ?4雄烯二酮活性很小 – 是 Testosterone在體內(nèi)的貯存形式； – 不會形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出體外。 丙酸睪酮 ? 睪酮口服后很快被腸道吸收，并在肝臟被代謝失活：因首過效應(yīng)，大部分被代謝成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出體外。 睪酮 Testosterone ? 17b羥基 雄甾 4烯 3酮 ? 睪酮為天然雄性激素，1935年從雄仔牛睪丸中提取制得純品。 ? 也就是說，雄性激素具有蛋白同化作用的副作用，而蛋白同化激素具有雄性作用的副作用。 ? 雄性活性的結(jié)構(gòu)專一性很強(qiáng)，對睪丸素的結(jié)構(gòu)稍加變動，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加，如 19去甲基， A環(huán)取代， A環(huán)駢環(huán)等修飾。 臨床主要用于蛋白質(zhì)吸收不足，或分解亢進(jìn)，如慢性消耗性疾?。? ?營養(yǎng)不良、嚴(yán)重?zé)齻?、手術(shù)前后，骨折不易愈合和老年骨質(zhì)疏松、兒童生長發(fā)育不良、惡性腫瘤晚期等。 蛋白同化激素 ? 對雄性激素化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的結(jié)果得到一些雄性活性很微弱，而蛋白同化活性增強(qiáng)的新化合物。 ? 其療效與雌激素替代療法相近，但沒有雌激素的種種不良作用。 ? 對雌激素受體的親