【正文】 附件 Attachments 所有 作為附件附于報(bào)告的文件或記錄應(yīng)進(jìn)行列表。所有檢驗(yàn)打印數(shù)據(jù)、報(bào)告和其它支持?jǐn)?shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行對(duì)照、編號(hào)，在首頁簽名和簽署日期，然后附于其報(bào)告或列于附錄上。 Test and test result approval 檢驗(yàn)和結(jié)果批準(zhǔn) 所有檢驗(yàn)工作應(yīng)由經(jīng)過培訓(xùn)的人員用準(zhǔn)確方法、使用已校正的檢測(cè)儀器來完成，并由檢測(cè)人員簽字及簽署日期。產(chǎn)品年度回顧可能會(huì)引發(fā)生產(chǎn)工藝再驗(yàn)證。 再驗(yàn)證 Revalidation 為了使生產(chǎn)工藝符合 GMP，工藝變更后可能需要進(jìn)行再驗(yàn)證，需進(jìn)行驗(yàn)證的范圍及深度由變更的性質(zhì)及對(duì)驗(yàn)證情況的影響程度來決定。 變更控制 Change control 所有已驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝變更必須形成文件，同時(shí)有正式變更手續(xù)。 偏差報(bào)告號(hào) 偏差描述 報(bào)告人 /日期 檢查者： 日期： 復(fù)核人： 日期： XXX XXX Acid Protocol No.: YINSHENG PHARMA. Changzhou, China 工藝驗(yàn)證 方案 PROCESS VALIDATION REPORT Page 33 of 35 14 驗(yàn) 證跟進(jìn) VALIDATION ON GOING 驗(yàn)證回顧 Validation review 為了評(píng)估驗(yàn)證情況，所有生產(chǎn)工藝驗(yàn)證經(jīng)過一定周期必須進(jìn)行回顧，驗(yàn)證回顧活動(dòng)應(yīng)在年度報(bào)告中體現(xiàn)，回顧的內(nèi)容應(yīng)包括廠房與設(shè)施、設(shè)備、工藝及其它方法的變更參工藝驗(yàn)證結(jié)果的影響。應(yīng)考慮的是，驗(yàn)證要求的是連續(xù)批。更進(jìn)一步，即使是非預(yù)期的小的偏差，如果有發(fā)生，也應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。包括根據(jù) SOP 13002 “偏差調(diào)查”要求有進(jìn)一步整改措施的這些項(xiàng)目和 /或任何顯著項(xiàng)目的調(diào)查。 7 有關(guān)物質(zhì) 雜質(zhì) B（ Z異構(gòu)體）不得過 % 雜質(zhì) C（環(huán)烯烴雜質(zhì)）不得過 % 雜質(zhì) D（氨甲苯酸）不得過 % 其它單個(gè)雜質(zhì)不得過 % 總雜質(zhì) 不得過 % 8 易碳化物 應(yīng)符合規(guī)定 9 干燥失重 不得過 % 10 熾灼殘?jiān)? 不得過 % 11 鋇鹽 應(yīng)符合規(guī)定 12 重金屬 不得過 10ppm 13 含量 滴定法 按含干燥品計(jì)算，含 C8H15NO2 不得少于 % 14 微生物限 度 細(xì)菌總 數(shù) ≤ 800CFU/g 霉菌和酵母菌總數(shù) ≤ 80CFU/g 大腸埃 希菌 不得檢出 15 內(nèi)毒素 ≤評(píng)價(jià)與結(jié)論： 檢查者： 日期： 復(fù)核人： 日期： XXX XXX Acid Protocol No.: YINSHENG PHARMA. Changzhou, China 工藝驗(yàn)證 方案 PROCESS VALIDATION REPORT Page 31 of 35 12 驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn) VALIDITAON ACCETED CRITERIA 驗(yàn)證結(jié)果應(yīng)符合驗(yàn)證方案中 列出的所有可接受標(biāo)準(zhǔn)。 3 堿度 ~ 4 溶液的澄清度與顏色 應(yīng)澄清無色 5 氯化物 不得過 % 6 硫酸鹽 不得過 %（供口服或注射用）。 2 鑒別 顯色反應(yīng) ： 呈正反應(yīng)，即顯藍(lán)紫色。無臭，味微苦。 10% 檢查者： 日期： 復(fù)核人： 日期： XXX XXX Acid Protocol No.: YINSHENG PHARMA. Changzhou, China 工藝驗(yàn)證 方案 PROCESS VALIDATION PROTOCOL Page 29 of 35 XXX 粗品的精制效果 工藝驗(yàn)證過程中應(yīng)考察 XXX 粗品的精制效果，以評(píng)估粗品中的雜質(zhì)在精制過程中 的去除情況。5℃ 干燥 時(shí)間 6177。 評(píng)價(jià)與分析： 檢查者： 日期： 復(fù)核人： 日期： XXX XXX Acid Protocol No.: YINSHENG PHARMA. Changzhou, China 工藝驗(yàn)證 方案 PROCESS VALIDATION PROTOCOL Page 28 of 35 [F002] Synthesis data stat. analysis [F002] XXX 精制 工序數(shù)據(jù)匯總 工 序 質(zhì)量控制點(diǎn) 質(zhì)量控制項(xiàng)目 投料 粗品 （折干 折含量 ） 1 純化水 7 脫色 脫色過濾后澄清 度 濾液澄清無可見異物 精制 pH 濃縮 真空度 ≤ 濾液體積 L 濃縮 水 量 （約一半） 精制品結(jié)晶離心 結(jié)晶溫度 5177。 5 保溫時(shí)間 1h 粗品重量 折干折含量 收率 65177。 轉(zhuǎn)位時(shí)間 14 177。 [S004] Synthesis data stat. analysis [S004]合成工序數(shù)據(jù)匯總 項(xiàng)目 指標(biāo)值 批號(hào) 氨甲苯酸投料量 30kg 控制水 A 1000L 硫酸 18kg 氮?dú)庵脫Q 2 次 普氫置換 2 次 加氫反應(yīng)溫度 45～ 75℃ 加氫反應(yīng)壓力 ～ 中控 吸光度值 ≤ 評(píng)價(jià)與結(jié)論： 檢查者： 日期： 復(fù)核人： 日期： XXX XXX Acid Protocol No.: YINSHENG PHARMA. Changzhou, China 工藝驗(yàn)證 方案 PROCESS VALIDATION PROTOCOL Page 27 of 35 [S005] Synthesis data stat. analysis [S005] 合成工序數(shù)據(jù)匯總 項(xiàng)目 指標(biāo)值 批號(hào) 氫化濃縮液 八水合氫氧化鋇 倍（以氨甲苯酸計(jì)） 轉(zhuǎn)位溫度 205177。以評(píng)價(jià)在工藝驗(yàn)證過程中所有的工藝參數(shù)是否都控制在設(shè)定的范圍內(nèi)及制造的產(chǎn)品符合要求。 XXX XXX Acid Protocol No.: YINSHENG PHARMA. Changzhou, China 工藝驗(yàn)證 方案 PROCESS VALIDATION PROTOCOL Page 25 of 35 25 11 PROCESS VALIDATION DATA STAT. ANALYSIS 工藝驗(yàn)證過程數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表 根據(jù)以上要求，對(duì)驗(yàn)證批號(hào)在生產(chǎn)過程中的 重要 工藝參數(shù)執(zhí)行情況及質(zhì)量分析結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 對(duì)于中間控制的樣品，根據(jù)具體情況可由 QC 人員取樣，也可由 QA 取樣后送至 QC 檢驗(yàn)。中間體和成品的樣品，在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)從相應(yīng)的容器中取： 1. 中間體：在中間體生產(chǎn)結(jié)束后，從容器的上、中、下位置取樣，并混勻后裝入潔凈的容器中，送至 QC 檢驗(yàn)。 1）按照 API 標(biāo)準(zhǔn)全檢 2）加測(cè)微生物限度 3）加測(cè)內(nèi)毒素 所有的附加檢測(cè)項(xiàng)目均不影響產(chǎn)品的放行，仍按原控制標(biāo)準(zhǔn)放行各步中間體或小批產(chǎn)品，加測(cè)項(xiàng)目可以隨后集中進(jìn)行。 檢測(cè)吸光度 XXX 粗品 3 批 每批從不同離心機(jī)分別取樣 2 個(gè) 按照 全檢 2） 每個(gè)樣品加 測(cè)有關(guān)物質(zhì) XXX 精品 離心工序 水分檢測(cè)參照 每批取樣 測(cè)水分 XXX 精品 干燥工序 干燥失重檢測(cè) 參照 每批取樣 測(cè)干燥失重 粉碎工序 N/A 粉碎過程中取樣。 Test items and method 測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法 穩(wěn)定性試驗(yàn)的測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法參見《 2020 年 XXX 穩(wěn)定性試驗(yàn)方案》 微生物研究 Microbial test study 對(duì)驗(yàn)證的 3 批成品加測(cè)微生物限度及細(xì)菌內(nèi)毒素。 XXX acid 穩(wěn)定性包裝及密封條件： 穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品應(yīng)分裝于市售包裝相似的包裝容器中，包裝形式與市售包裝應(yīng)盡量一致。 成品 穩(wěn)定性研究 API stability study 驗(yàn)證過程應(yīng)選擇個(gè)連續(xù) 3 批的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性研究。 各步產(chǎn)品 穩(wěn)定性 研究 Stability study XXX 生產(chǎn)過程的中間體主要有 XXX 粗品、所以應(yīng)對(duì)這些中間體進(jìn)行穩(wěn)定性研究，用以支持特定條件下的存放周期，粗品分別在 0 月、 1 月、 2 月進(jìn)行取樣，對(duì)其有關(guān)物質(zhì)及外觀項(xiàng)目進(jìn)行考察，以確定 XXX 粗品的存放周期。 要求每隔 小時(shí)記錄一次溫度。 溫度盡可能接近下限 200℃，但不得低于下限 生產(chǎn)一批 溫度盡可能接近上限 210℃，但不得高于上限 生產(chǎn)一批 溫度按正常反應(yīng)控制在 200℃ ~210℃之間，生產(chǎn)一批 要求每隔 小時(shí)記錄一次溫度 壓力主要是為溫度提供保證的，所以在此不對(duì)壓力進(jìn)行研究 精制冷卻保溫溫度 5177。 在驗(yàn)證過程針對(duì)關(guān)鍵和重要工藝參數(shù)，盡量控制到參數(shù)范圍的邊界值，以涵蓋整個(gè)操作范圍，具體描述如下： 工序 規(guī)定參數(shù)范圍 驗(yàn)證安排 轉(zhuǎn)位保溫溫度和壓力 溫度為 205177。 關(guān)鍵工藝參數(shù)驗(yàn)證設(shè)計(jì) Critical process parameter validation design 在驗(yàn)證過程中應(yīng)重點(diǎn)考察關(guān)鍵工藝參數(shù)是能被控制在工藝要求范圍內(nèi)，應(yīng)對(duì)本次驗(yàn)證所涉及到的所有關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。 FTIR：紅外圖譜應(yīng)與對(duì)照品圖譜一致。 鑒別 應(yīng)呈正反應(yīng) 水分 NMT % XXX XXX Acid Protocol No.: YINSHENG PHARMA. Changzhou, China 工藝驗(yàn)證 方案 PROCESS VALIDATION REPORT Page 21 of 35 XXX 成品 （ F002） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) API specification XXX 成品 （ F002） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) API specification CP2020 XXX 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)號(hào)： ） 檢驗(yàn) 項(xiàng)目 TESTS 標(biāo)準(zhǔn) 規(guī)定 QUALIFIED SPECIFICATIONS 性狀 應(yīng)為白色或類白色結(jié)晶性粉末。 XXX XXX Acid Protocol No.: YINSHENG PH