藥物毒理學(xué)研究ppt課件(參考版)
2025-01-11 05:18本頁面
【正文】 。 ? DNA修復(fù)：盡管細胞核 DNA容易與親電子物和自由基發(fā)生反應(yīng)，但 DNA是相對穩(wěn)定的。例如在有機磷中毒后重新生成膽堿酯酶。通過水解作用而去除分子的損傷部分或者插入重新合成的結(jié)構(gòu)，是常見的修復(fù)機制可見于化學(xué)性變異的 DNA和過氧化的脂肪。 修復(fù)和修復(fù)失調(diào) 損傷的分子可通過幾種途徑得到修復(fù)。 細胞內(nèi)鈣離子濃度升高：通過主動運輸將鈣離子泵出細胞外，或隔離在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和線粒體內(nèi)。信號傳遞失調(diào)，包括蛋白質(zhì)磷酸化或支磷酸化反應(yīng)，都會改變由轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)的基因表達。也可與胸腺嘧啶的 NO O O6，以及尿嘧啶和胞嘧啶的 C6等低電子云點發(fā)生共價結(jié)合 毒物引起的細胞功能障礙 ? 機體協(xié)調(diào)細胞的各種活動，是通過每個細胞執(zhí)行其各自目的的指令或程序而達成的，即細胞是否進入分裂、分化或死亡；細胞是否分泌各種物質(zhì)、轉(zhuǎn)移或代謝營養(yǎng)物質(zhì)等。污染物不僅可與這些核酸物質(zhì)發(fā)生共價結(jié)合，還可與核酸的氫鍵結(jié)合，或者嵌入堿基對之間，千萬遺傳信息的錯誤表達。各種污染物或其代謝產(chǎn)物通?？膳c結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)或酶的活性中心如半胱氨酸的巰基、絲氨酸的羥基、精氨酸的胍基、賴氨酸的 e氨基等部位發(fā)生共價結(jié)合，最終抑制這些蛋白質(zhì)的功能。該部位直接參與蛋白質(zhì)的催化功能和組裝大分子的功能。 ? 毒物對靶分子的作用，可以引起靶分子的功能紊亂和結(jié)構(gòu)破壞。如一氧化碳、氰化物、硫化物和疊氮化合物與血紅蛋白中的鐵可以形成共價結(jié)合。共價結(jié)合一般是不可逆的，能永久性地改變內(nèi)源性分子的結(jié)構(gòu)。 毒作用機制的研究 毒物對靶位點（分子）的作用 靶位點學(xué)說（ target sent theory） 共價結(jié)合學(xué)說（ coralt bindery theory） ? （ 1）毒物與靶分子的結(jié)合作用 毒物與靶分子以共價和非共價形式結(jié)合。如類視黃醇致畸機制的研究，證實了視黃醇受體在胚胎發(fā)育過程中的重要作用；通過對多環(huán)芳烴、過氧化小體增殖劑致肝毒、肝癌效應(yīng)的研究，先后分離并克隆了這兩類毒物的體內(nèi)受體（ AhR, PPARs），并闡明了其生理功能。相對而言，對合成藥等進化史上新出現(xiàn)的毒物，高等動物的解毒機制還未能進化完善，因而要求藥物毒理學(xué)家作出科學(xué)的毒性評價。植物藥比合成藥的毒性低、副作用小，這是由于經(jīng)過長期自然選擇，生物體內(nèi)進化出一系列對抗植物毒素的代謝解毒系統(tǒng)（如植物毒素解毒酶， CYP450， DNA修復(fù)酶），以降低其對機體的損害。今后應(yīng)積極開展環(huán)氧化物羥化酶、 Ⅱ 相酶等以前未開展的 DME的遺傳多態(tài)性研究，同時還應(yīng)開展MDR P糖蛋白、血清白蛋白及 DNA修復(fù)酶的基因多態(tài)性研究，在打好遺傳藥理學(xué)研究的基礎(chǔ)上，進一步探討上述群體間或個體間的遺傳差異與藥物毒性反應(yīng)、致突變、致癌及致畸潛能的關(guān)系。開展發(fā)育毒物對胚胎發(fā)育中重要基因表達的影響、化學(xué)致畸藥致氧化性損傷及基發(fā)生機制、致畸物對發(fā)育途徑的影響等研究。
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