【正文】 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法 14． 13用于常規(guī)檢驗(yàn)前，文件所述檢驗(yàn)方法應(yīng)根據(jù)實(shí)際所用的儀器和設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證。 14． 11 所有成品藥品均應(yīng)根據(jù)國(guó)家法定要求使用標(biāo)簽加以標(biāo)識(shí)，標(biāo)簽至少應(yīng)包括下述內(nèi)容： (a)藥品名稱； （ b)活性成份清單 (如有可能，應(yīng)使用國(guó)際非專利名稱 )及各自含量：凈裝量，如單位藥品數(shù)、重量或體積； (c)制藥企業(yè)給定的批號(hào)； (d)藥品有效期 (明確表達(dá)，而不是以編碼形式 )； (e)特殊貯存條件或必要的處理注意事項(xiàng)： (f)使用說明和必要的告誡事項(xiàng)及注意事項(xiàng)： (g)生產(chǎn)工廠或公司或銷售經(jīng)理的名稱和地址。 必要的文件 標(biāo)簽 14． 10 容器、設(shè)備或廠房所貼標(biāo)簽應(yīng)清晰明了，其格式應(yīng)經(jīng)過公司審批。用電子方法儲(chǔ)存的批記錄，可備份到磁帶、縮微膠卷、打印紙或其它媒體中以保證記錄的安全性。應(yīng)使用密碼或其它方式來限制它人登錄數(shù)據(jù)系統(tǒng)。產(chǎn)品工藝規(guī)程以及與所用系統(tǒng)有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程應(yīng)便于查閱，記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)經(jīng)過核對(duì)。所有記 錄及有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程應(yīng)至少保存至批產(chǎn)品有效期后一年。 14． 7文件的任何修改應(yīng)有簽名并注明日期；改動(dòng)處，應(yīng)保留原有信息并使之清晰可讀：改動(dòng)的理由應(yīng)予記錄。應(yīng)設(shè)有一套系統(tǒng)，有效防止舊版文件的誤用。復(fù)印文件應(yīng)清晰可辨：從基準(zhǔn)文件復(fù)制工作文件時(shí)，不得產(chǎn)生任何差錯(cuò)。 14． 4 文件內(nèi)容不可模棱兩可，應(yīng) 闡明文件的標(biāo)題，性質(zhì)和目的。 14． 3文件應(yīng)由合適的受權(quán)人批準(zhǔn)、簽名并注明日期。有些情況下，可將下述一些或全部文件合并為一；但通常這些文件應(yīng)相互獨(dú)立。文件系統(tǒng)的目的旨在明確所有物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)和控制方法，保證所有有關(guān)人員都能夠確切了解何時(shí)、何地及 如何完成各自的工作職責(zé)，以確保受權(quán)人完全掌握決定一批藥品是否 能夠發(fā)放上市所必需的全部信息，或者為受權(quán)人提供審查線索以便對(duì)懷疑存有質(zhì)量問題的批產(chǎn)品的生產(chǎn)全過程進(jìn)行調(diào)查。 各類雜物 14． 40 滅鼠劑、殺蟲劑、熏蒸劑及消毒劑不應(yīng)對(duì)設(shè)備、原料、包裝材料、中間物料或成品造成污染。 13． 39 不應(yīng)積聚廢棄物料。 13． 37所有標(biāo)準(zhǔn)品／對(duì)照品的貯存和使用都不應(yīng)損害其質(zhì)量。 13． 36 可通過試驗(yàn)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品，但應(yīng)定期檢查確保其標(biāo)準(zhǔn)性。標(biāo)準(zhǔn)品／對(duì)照品應(yīng)由專人負(fù)責(zé)存放在安全的區(qū)域內(nèi)。 13． 33 應(yīng)通過陽性和陰性對(duì)照試驗(yàn)來檢查培養(yǎng)基的適用性，陽性對(duì)照試驗(yàn)中所接入菌種數(shù)應(yīng)符合適當(dāng)?shù)撵`敏度要求。 試劑及培養(yǎng)基 13． 31所有試劑和培養(yǎng)基的接收或制備情況均應(yīng)予以記錄。如懷疑產(chǎn)品存有質(zhì)量問題，盡管 利用化學(xué)返工方法回收原料藥是可能的，但仍不應(yīng)將產(chǎn)品重新發(fā)放上市或重新使用回收的原料藥。 退回的產(chǎn)品 13． 30 從市場(chǎng)上退回的產(chǎn)品應(yīng)予銷毀，除非其質(zhì)量無可置疑；只有經(jīng)質(zhì)量控制部門根據(jù)既定書面規(guī)程審慎地做出評(píng)價(jià)后，方可考慮將退回的產(chǎn)品重新發(fā)放上市或重新貼簽或與以后生產(chǎn)的批產(chǎn)品作并批處理。 收回的產(chǎn)品 13． 29 收回的產(chǎn)品應(yīng)予適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)并單獨(dú)存放在安全的區(qū)域內(nèi)直至做出處理決定。這樣的回收合并處理應(yīng)在對(duì)潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn) (包括可能對(duì)貨架壽命的影響 )做出適當(dāng)評(píng)估后方可按照既定規(guī)程進(jìn)行，并予以記錄。返工處理后的批產(chǎn)品應(yīng)給予新的批號(hào)。只有最終產(chǎn)品的質(zhì)量不受影響并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)做出適當(dāng)評(píng)估后，方可根據(jù)經(jīng)批準(zhǔn)的確定規(guī)程對(duì)不合格品進(jìn)行返工處理。處理方 法應(yīng)由受權(quán)人員批準(zhǔn)并予以記錄。 13． 25 不合格物料和產(chǎn)品應(yīng)有明顯標(biāo)志，并單獨(dú)存放在控制區(qū)內(nèi)。 13． 24成品的評(píng)價(jià)及其批準(zhǔn)發(fā)放所必須的文件見第 16 條：質(zhì)量控制規(guī)范。 13． 22外購(gòu)的中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品在收貨時(shí)視同原料處理 成品。 13． 20 所有產(chǎn)品和包裝材料在交付包裝部門時(shí)，應(yīng)核對(duì)其數(shù)量、標(biāo)識(shí)，并查明其是 否與包裝作業(yè)指令相符。 13． 18 每次交付的或每一批的印刷包裝材料或內(nèi)包裝材料應(yīng)給予特定的代號(hào)或識(shí)別標(biāo)志。切割式標(biāo)簽或其它散裝印刷材料應(yīng)分別置于封閉容器內(nèi)貯運(yùn)以防混淆。 包裝材料 13． 16內(nèi)包裝材料和印刷包裝材料的采購(gòu)、管理和控制要求與原料相同。 13． 14配制的每一物料及其重量或體積應(yīng)由它人單獨(dú)進(jìn)行核對(duì)檢查，并予記錄。 12只有經(jīng)質(zhì)量控制部門批準(zhǔn)放行并不超出其貨架壽命的原料方可投入使用。 13． 11 應(yīng)有適當(dāng)?shù)囊?guī)程或措施，確保每一包裝內(nèi)的原料正確無誤；已被取樣的大容量包裝應(yīng)作好標(biāo)記。 13． 10倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)內(nèi)的原料應(yīng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)志，至少標(biāo)明下述內(nèi)容： (a)指定的產(chǎn)品名稱和企業(yè)內(nèi)部物料代碼 (如有 )； (b)供應(yīng)商給定的批號(hào)和企業(yè)接受時(shí)賦予的批號(hào) (如有 )； (c)物料狀態(tài) (如：待驗(yàn)、在檢、合格、不合格、收回或退貨 )； (d)有效期或復(fù)檢日期。 13． 8如發(fā) 現(xiàn)外包裝損壞或其它可能影響物料質(zhì)量的問題，應(yīng)予記錄，向質(zhì)量控制部門報(bào)告并進(jìn)行調(diào)查。 13． 7所有進(jìn)貨應(yīng)經(jīng)檢查，以確保其與訂貨單相一致。制藥企業(yè)最好與供應(yīng)商共同討論原料生產(chǎn)和控制的各方面情況，如生產(chǎn)加工、貼簽、包裝要求、投訴以及產(chǎn)品不合格的判定。 13． 5原料只能向有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的供應(yīng)商采購(gòu)，并應(yīng)盡可能直接向制造商購(gòu)買。 13． 3所有物料和產(chǎn)品應(yīng)在企業(yè)所規(guī)定的條件下有序地分批儲(chǔ)存，并按照先進(jìn)先出的原則周轉(zhuǎn)。 13物料 13． 1原則 制藥企業(yè)的主要目的是使用物料 (原料、輔料和包裝材料 )生產(chǎn)供患者使用的藥品；因此，應(yīng)特別注意物料管理。 12． 10 生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)對(duì)產(chǎn)品帶來任何危險(xiǎn)，與產(chǎn)品接觸的部件不應(yīng)與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或吸附作用或向藥品中釋放異物而影響產(chǎn)品質(zhì)量。 12． 8實(shí)驗(yàn)室設(shè)備和儀器應(yīng)與所用檢驗(yàn)方法相適應(yīng)。 12． 6生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)、布局和維護(hù)應(yīng)確保其適用于預(yù)定用途。 12． 3固定管線應(yīng)標(biāo)明內(nèi)容物；如有可能，也應(yīng)標(biāo)出流向， 12． 4所有供給管線和裝置均應(yīng)標(biāo)上適當(dāng)?shù)臉?biāo)記，應(yīng)特別注意危險(xiǎn)性氣體和液體應(yīng)使用專用接頭或連接裝置的 要求。 12．設(shè)備 12． 1原則設(shè)備的選址、設(shè)計(jì)、構(gòu)型、改造及維護(hù)必須確保其適用于預(yù)定的用途：設(shè)備的布局和設(shè)計(jì)應(yīng)使發(fā)生差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)降至最低程度，并便于清潔和維護(hù)，以避免交叉污染、灰塵積聚以及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的任何不良影響。生物檢定室、微生物室以及同位素檢定室應(yīng)分別配備單獨(dú)的空調(diào)系統(tǒng)和其它必要設(shè)施。 11． 30實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)應(yīng)確保其適用于預(yù)定的用途，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有足夠的空間以避免混淆和交叉污染，同時(shí)應(yīng)提供足夠的樣品、對(duì)照品／標(biāo)準(zhǔn)品 (必要時(shí)應(yīng)有冷藏設(shè)施 )和記錄保存區(qū)。 質(zhì)量控制區(qū) 11． 29質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)分開。 11． 27包裝廠房應(yīng)專門設(shè)計(jì)和布局以免混淆或交叉污染。 11． 26 應(yīng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品和有關(guān)生產(chǎn)作業(yè)要求以及外部環(huán)境狀況配備空調(diào)凈化系統(tǒng)，以對(duì)生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行有效的通風(fēng) (包括溫度控制以及必要的濕度控制和空氣過濾 )。 11． 25 排水設(shè)施應(yīng)大小適宜，并應(yīng)配有防止倒貫的裝置。 11． 23原料、內(nèi)包裝材料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品所暴露環(huán)境的內(nèi)表面 (墻壁、地面、天棚 )應(yīng)平整光滑，無裂縫、接縫嚴(yán)密、無顆粒性物質(zhì)脫落，利于清洗和必要時(shí)的消毒。 11． 21廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及相應(yīng)潔凈級(jí)別要求合理布局。一些其它藥品，如某些抗生素、激素、細(xì)胞毒素、高活性藥物及非醫(yī)藥產(chǎn)品，不應(yīng)使用同一生產(chǎn)設(shè)施。 稱重區(qū) (可屬貯存區(qū)也可屬生產(chǎn)區(qū) ) 11． 19原料的稱重以及為估計(jì)產(chǎn)量而進(jìn)行的稱重通常應(yīng)在專門設(shè)計(jì) (如有防塵、捕塵設(shè)施 )的單獨(dú)的稱重區(qū)內(nèi)進(jìn)行。 11． 17 高活性物料、麻醉品或其它易濫用、易燃、易爆的危險(xiǎn)性物品應(yīng)存放在安全的區(qū)域內(nèi)。如果在倉(cāng)貯區(qū)取樣，應(yīng)采取措施防止污染或交叉污染。如果采用其它方法替代物理隔離法，應(yīng)確保其具有同等的安全性。接收區(qū)的設(shè)計(jì)和配置應(yīng)確保進(jìn)料的外包裝在進(jìn)入倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)前 (如有必要 )可以進(jìn)行清洗。如需特殊貯存條件 (如溫、濕度 )，則應(yīng)予提供，并予檢查和監(jiān)測(cè)。 倉(cāng)儲(chǔ)區(qū) 11． 11 倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)應(yīng)有足夠的空間， 以便有序地存放各類物料和產(chǎn)品：原料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品、待驗(yàn)產(chǎn)品、合格產(chǎn)品、不合格產(chǎn)品、退回的產(chǎn)品或收回的產(chǎn)品等。如果維修用的備件和工具需存放在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，則應(yīng)將其存放在專門的房間或工具柜中。盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)或倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)直接相連。 輔助區(qū) 11． 7休息室和茶點(diǎn)室應(yīng)與其它區(qū)域分開。 11． 5廠房?jī)?nèi)應(yīng)有適當(dāng)?shù)墓╇姟⒄彰?、溫度、濕度和通風(fēng)，確保被生產(chǎn)／貯存藥品的質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備的性能不受直接或間接影響。 11． 4廠房應(yīng)予適當(dāng)?shù)木S護(hù)，修理和維護(hù)不應(yīng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生危害。 概述 11． 2結(jié)合考慮保護(hù)生產(chǎn)的措施，廠房應(yīng)處于能將物料或產(chǎn)品受到污染的風(fēng)險(xiǎn)降至最低限度的位置。 11．廠房 11． 1原則廠房的選址、設(shè)計(jì)、建造、改造和維護(hù)必須確保其適用于預(yù)定的生產(chǎn)作業(yè)。 10． 22 生產(chǎn)區(qū)、實(shí)驗(yàn)室、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)以及可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的其它區(qū)域內(nèi)不得抽煙，飲、食、咀嚼食品，養(yǎng)花草，存放食品、飲料、煙器具和個(gè)人使用的藥品。 10． 21為避免污染產(chǎn)品，工作人員應(yīng)穿戴與所事工作相適應(yīng)的潔凈工作服，包括頭罩。 10． 19應(yīng)教育和鼓勵(lì)所有人員主動(dòng)向上司報(bào)告可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的任何不良情況 (與廠房、設(shè)備或人員有關(guān)的各種情況 )。特別地，應(yīng)告誡有關(guān)人員進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)前必須洗手，并張貼洗手的標(biāo)志，有關(guān)人員均應(yīng)遵照?qǐng)?zhí)行。 10． 17 所有人員都應(yīng)進(jìn)行個(gè)人衛(wèi)生培訓(xùn)。 個(gè)人衛(wèi)生 10． 16所有人員在聘前、聘間均應(yīng)接受健康檢查。 10． 14 培訓(xùn)時(shí)，應(yīng)對(duì)質(zhì)量保證的概念以及有助于增 進(jìn)對(duì)其理解和執(zhí)行的所有措施進(jìn)行充分的討論。培訓(xùn)記錄應(yīng)予保存。還應(yīng)對(duì)他們進(jìn)行繼續(xù)培訓(xùn)，且應(yīng)定期評(píng)價(jià)實(shí)際培訓(xùn)效果。 培訓(xùn) 10． 11企業(yè)應(yīng)根據(jù)書面方案向所有需要進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的人員 (包括技術(shù)、維護(hù)和清潔人員 )以及可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的其它人員提供培訓(xùn)。 10． 10質(zhì)量控制部門經(jīng)理一般負(fù)有下述責(zé)任： a) 審批原料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品： b)評(píng)價(jià)批記錄； c) 確保所有必要的檢驗(yàn)得以實(shí)施； d)批準(zhǔn)取樣方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和其它質(zhì)量控制規(guī)程； e) 批準(zhǔn)和監(jiān)督由被委托方承擔(dān)的委托檢驗(yàn)： f) 檢查本部門、廠房和設(shè)備的維護(hù)情況； g) 確保所需的驗(yàn)證 (包括檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證 )以及控制設(shè)備的校正都已進(jìn)行： h) 確保本部門人員都已經(jīng)過必要的初級(jí)培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實(shí)際需要對(duì)其做出適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。根據(jù)各國(guó)的法規(guī)要求，這些責(zé)任可能包括： a) 書面規(guī)程和其它文件 (包括修訂版 )的批準(zhǔn)： b) 生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控； c) 工廠衛(wèi)生： d)工藝驗(yàn)證和分析儀器的校驗(yàn)； e) 培訓(xùn)，包括質(zhì)量保證原則及其實(shí)施； f) 供應(yīng)商的批準(zhǔn)和監(jiān)督； g)被委托方的批準(zhǔn)和監(jiān)督； h)物料和產(chǎn)品貯存條件的確定和監(jiān)控； i) 記錄的保存： j) GMP 執(zhí)行狀況的監(jiān)控： k) 為監(jiān)控某些質(zhì)量影響因素而進(jìn)行的檢查、調(diào)查和取樣。這些關(guān)鍵人員所接受的科學(xué)教育以實(shí)際經(jīng)驗(yàn)應(yīng)使其能夠應(yīng)用科學(xué)原理并根據(jù)其在藥品生產(chǎn)和在質(zhì)量控制中對(duì)所遇實(shí)際問題的理解，作出獨(dú)立的專業(yè)判斷。 10． 7負(fù)責(zé)監(jiān)管藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的關(guān)鍵人員應(yīng)具有國(guó)家法定要求的科學(xué)教育和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，所受教育應(yīng)包括下列學(xué)科的適當(dāng)組合： (a)化學(xué) (分析化學(xué)或有機(jī)化學(xué) )或生物化學(xué)； (b)化學(xué)工程； (c)微生物學(xué)： (d)藥學(xué)技術(shù)； (e)藥理學(xué)和毒理學(xué)； (f)生理學(xué)；或 (g)其它有關(guān)學(xué)科。生產(chǎn)和質(zhì)量控制部門經(jīng)理應(yīng)相互獨(dú)立。 關(guān)鍵人員 10． 6關(guān)鍵人員包括生產(chǎn)部門經(jīng)理、質(zhì)量控制部門經(jīng)理和銷售／發(fā)運(yùn)部門經(jīng)理以及受權(quán)人。 10． 4所有人員均應(yīng)了解與之有關(guān)的 GMP 原則，并應(yīng)接受初級(jí)培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)包括相應(yīng)的衛(wèi)生規(guī)程；應(yīng)激勵(lì)所有人員盡全力樹立并保持高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。所有負(fù)責(zé)人員應(yīng)書面的工作職責(zé)，并擁有相應(yīng)的權(quán)力，其責(zé)權(quán)可授予具有相當(dāng)資質(zhì)的副職。每一人員所承擔(dān)的職責(zé)不應(yīng)過多，以免影響工作質(zhì)量。所有人員都應(yīng)熟悉與之相關(guān)的 GMP 原則。因此，應(yīng)配備足夠數(shù)量的具有適當(dāng)資質(zhì)的人員承擔(dān)企業(yè)的工作職責(zé)。如需要進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)，應(yīng)查明供應(yīng)商是否具有足夠的能力符合有關(guān)原料藥的 GMP 標(biāo)準(zhǔn) (見第二章 )。 對(duì)供應(yīng)商的質(zhì)量審計(jì) 9． 8 質(zhì)量控制部門有責(zé)任會(huì)同其它有關(guān)部門共同批準(zhǔn)能夠可靠地供給符合標(biāo)準(zhǔn)的原料和包裝材料的供應(yīng)商