【正文】 十三、許可年審或年檢：無十四、受理咨詢與投訴機構(gòu)：咨詢：國家食品藥品監(jiān)督管理局投訴：國家食品藥品監(jiān)督管理局駐局監(jiān)察局、政策法規(guī)司執(zhí)法監(jiān)督處注：本須知工作期限以工作日計算，不含法定節(jié)假日第四篇：藥品臨床試驗基地申請所需資料一、項目名稱：藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定二、許可內(nèi)容：藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定（藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定、軍隊所屬醫(yī)療機構(gòu)資格認定）三、設(shè)定的實施許可的法律依據(jù)：《藥品管理法》四、收費：不收費五、許可數(shù)量：本許可事項無數(shù)量限制六、申請人提交資料目錄：《藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定申請表》；省級衛(wèi)生行政部門審核意見；省級食品藥品監(jiān)督管理部門審核意見；醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證復印件；醫(yī)療機構(gòu)概況；防范和處理醫(yī)療中受試者損害及突發(fā)事件的預案；藥物臨床試驗機構(gòu)組織管理機構(gòu)與負責人情況；藥物臨床試驗管理制度和標準操作規(guī)程情況；申請資格認定的專業(yè)科室及人員情況；申請資格認定的專業(yè)科室年均門診診療及入出院人次；1參加藥物臨床試驗技術(shù)要求和相關(guān)法規(guī)的培訓情況；1機構(gòu)主要儀器設(shè)備情況；1實施藥物臨床試驗工作情況（近3年完成藥物臨床試驗情況）；1其他有關(guān)資料。（注：國家食品藥品監(jiān)督管理局在完成技術(shù)審評后20日內(nèi)完成審批；20日內(nèi)不能完成審批的，經(jīng)主管局領(lǐng)導批準，可以延長10日）。國家食品藥品監(jiān)督管理局接到復審申請后，應當在50日內(nèi)作出復審決定，并通知申請人。認為不符合規(guī)定的，發(fā)給《審批意見通知件》，并說明理由。對于不符合技術(shù)審評要求的，發(fā)給補充資料通知，申請人在4個月內(nèi)補充資料；藥品審評中心收到補充資料后，在40日（符合《藥品注冊管理辦法》第四十八條規(guī)定的快速審批藥品在25日內(nèi)完成技術(shù)審評）內(nèi)完成補充資料的審查。藥品檢驗所在接到注冊檢驗通知和樣品后，應當在60日內(nèi)完成對抽取樣品的檢驗以及對申報藥品標準的復核，出具藥品注冊檢驗報告和復核意見，并報送國家食品藥品監(jiān)督管理局，同時抄送通知其檢驗的省級食品藥品監(jiān)督管理部門和申請人。九、許可程序：（一）受理：申請人向省局受理部門提出申請，按照本《須知》第六條所列目錄提交申請材料，工作人員按照“《藥品注冊管理辦法》附件一：中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求”對申請材料進行形式審查。注：直接從國外進口原料藥的制劑注冊申請人，除應提供上述文件b）、c）外，應注意：應提供申請原料藥進口注冊的受理通知書作為原料藥的來源。應注意檢驗報告書中的注冊證號與《進口藥品注冊證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》一致。②申請人向原料藥經(jīng)銷單位購買原料藥的，除需提供上述文件以外，還需提供經(jīng)銷商與原料藥生產(chǎn)企業(yè)的供貨協(xié)議復印件，并應注意有無對銷售對象的特別限制。（7）原料藥的合法來源①直接向原料藥生產(chǎn)企業(yè)購買已取得藥品批準文號原料藥的，需提供下列文件：a)原料藥生產(chǎn)企業(yè)的合法登記文件:《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品GMP證書》、營業(yè)執(zhí)照。該藥包材尚未批準注冊的，應提供注冊受理通知單。對查到他人在中國有專利的，應詳細說明有關(guān)情況，解釋不侵權(quán)的理由。注意核對名稱、地址、效期、生產(chǎn)范圍。需要由非法定代表人簽名的，應當由法定代表人授權(quán)的負責人簽名，并提供委托簽字授權(quán)書原件。① 申請新藥注冊的，除簡單改劑型、增加新適應癥的以外，必須填寫申請人機構(gòu)2（新藥證書申請人不得空缺）。（5）規(guī)格申請注冊的藥品有多個規(guī)格的，應當根據(jù)提交資料是否獨立成套確定規(guī)格項填寫一個或多個規(guī)格：各規(guī)格獨立成套的，一表一規(guī)格，各自發(fā)給受理號；各規(guī)格資料共用一套的，一表填入多個規(guī)格，只發(fā)給一個受理號。b)使用國家局確定的非處方藥活性成份組成新的復方制劑。（1）注冊分類①新藥注冊分類詳見《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》）附件一。資料按套裝入檔案袋，檔案袋封面注明：申請分類、注冊分類、藥品名稱、本袋所屬第X套第X袋每套共X袋、原件/復印件、申請機構(gòu)、聯(lián)系人、電話。七、對申請資料的要求：（一）申報資料的一般要求：申報資料按《藥品注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理局令第17號)附件一規(guī)定的資料順序編號，按編號分別裝訂，申報資料首頁為申報資料目錄。（四）臨床試驗資料資料編號2臨床試驗資料綜述。資料編號2致突變試驗資料及文獻資料。資料編號2一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。資料編號1藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。資料編號1確證化學結(jié)構(gòu)或組分的試驗資料及文獻資料。資料編號藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等。資料編號立題目的與依據(jù)。注冊分類改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。注冊分類藥材新的藥用部位及其制劑。逾期未實施的，原批準證明文件自行廢止；仍需進行臨床試驗的，應當重新申請。十、承諾時限：自受理之日起，藥品注冊（按新藥申請的）170日內(nèi)作出行政許可決定；實行快速審批的藥品，150日內(nèi)作出行政許可決定。復審的內(nèi)容僅限于原申請事項及原申報資料。經(jīng)審查，認為符合規(guī)定的，發(fā)給《藥物臨床試驗批件》。（四）技術(shù)審評：注冊分類15藥品，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心按照有關(guān)的技術(shù)審評原則，在120日內(nèi)完成技術(shù)審評（符合《藥品注冊管理辦法》第四十八條規(guī)定的快速審批藥品在100日內(nèi)完成技術(shù)審評）。（三）藥品注冊檢驗：藥品注冊檢驗與技術(shù)審評并列進行。注2：技術(shù)審評中的120日/100日，120日是指新藥臨床試驗審評時限，100日是指實行快速審批品種藥品時限。e)購銷合同或供貨協(xié)議復印件。b)《進口藥品注冊證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》復印件。d)購貨發(fā)票：原料藥如屬贈送的，應提供原料藥生產(chǎn)企業(yè)出具的相關(guān)證明。（7）證明性文件變更提供的證明性文件發(fā)生變更的，應提供批準變更的證明。該藥包材尚未批準注冊的，應提供注冊受理通知單。對查到他人在中國有專利的，應詳細說明有關(guān)情況，解釋不侵權(quán)的理由。對新開辦企業(yè)或新車間，應取得相應生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》后方可申報生產(chǎn)，填寫《藥品注冊申請表》中的機構(gòu)1，否則只能申請新藥證書。申請機構(gòu)加蓋的公章須與其機構(gòu)名稱完全一致。與機構(gòu)1一致的，也應再次填寫；未取得相應生產(chǎn)范圍《藥品生產(chǎn)許可證》的藥品生產(chǎn)企業(yè)，不得作為機構(gòu)1填寫。有多個包裝規(guī)格的填寫在一份申請表內(nèi)。②提出新藥注冊申請的化學藥品，可以在《藥品注冊申請表》填寫擬申請使用的商品名稱。（3）附加申請①同時申請非處方藥注冊的，應當符合《辦法》第一百一十九條（二）和（三）的規(guī)定，即：a)經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家局）確定的非處方藥改變劑型。（1）注冊分類 ①新藥注冊分類詳見《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》）附件二。資料按套裝入檔案袋，檔案袋封面注明：申請分類、注冊分類、藥品名稱、本袋所屬第X套第X袋每套共X袋、原件/復印件、申請機構(gòu)、聯(lián)系人、電話。七、對申請資料的要求：（一）申報資料的一般要求：申報資料按《藥品注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理局令第17號)附件二規(guī)定的資料順序編號，按編號分別裝訂，申報資料首頁為申報資料目錄。（四）臨床試驗資料資料編號2國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述。資料編號2生殖毒性試驗資料及文獻資料。資料編號長期毒性試驗資料及文獻資料。（三）藥理毒理研究資料資料編號1藥理毒理研究資料綜述。資料編號1樣品的檢驗報告書。資料編號原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料。資料編號立題目的與依據(jù)?！端幤纷怨芾磙k法》“已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑”，包括了原《新藥審批辦法》化藥第二類1“已在國外獲準生產(chǎn)上市，但未載入藥典，我國也未進口的藥品”和第四類“國外藥典收載的原料藥及制劑”。注冊分類已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥。17．臨床試驗任務的分配，預期進度17．1 任務的分配根據(jù)統(tǒng)計學計算出試驗研究所需的樣本量，根據(jù)樣本量的大小和研究中心的數(shù)量分配試驗研究任務，并隨機分配其中心隨機號碼和試驗任務隨機號碼。期中分析應是一個完全可信的過程，所有參與試驗研究的人員都應對這種分析的結(jié)果保持盲態(tài)，因此在試驗方案中制定一個包含期中分析目的、步驟、程序、方法和結(jié)論評估的統(tǒng)計分析計劃是完全必要的。統(tǒng)計剔除病例標準：不符合入選病例標準；一次藥品投放后未能隨訪到數(shù)據(jù)和信息者；隨機化后信息和數(shù)據(jù)缺失嚴重者；病人符合退出標準，但沒有退出；病人接受已剔除的同步治療；病人接受錯誤的治療和不正確的劑量。14．2 開盲方法與人員開盲程序分為兩級，統(tǒng)計分析前即鎖定數(shù)據(jù)（Data Locked）后進行藥品Ⅱ期臨床試驗方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容凡是隨機化后至少服用過一次試驗藥物的且至少有一次安全性評價的受試者，均應進行安全性評價。13．5 總結(jié)與小結(jié)組長單位完成臨床試驗的資料統(tǒng)計工作，組長單位將各參研單位的資料統(tǒng)計結(jié)果和小結(jié)格式文本交由各參研單位確認并作為撰寫“臨床試驗小結(jié)”的依據(jù)，完成后的小結(jié)報告蓋章后交組長單位1份和申辦單位若干份，組長單位負責完成“臨床試驗總結(jié)”，蓋章后交申辦單位若干份。對化驗結(jié)果治療前正常而治療后異常而不能以病情惡化解釋的檢驗項目數(shù)據(jù)，須加以核實、復檢，復檢后仍不正常的項目，填寫不良事件表，并隨訪至正常。對于嚴重不良事件還應及時向相關(guān)部門匯報，并繼續(xù)跟蹤隨訪尚未緩解的不良事件的受試者。對試驗研究期間出現(xiàn)的不良事件，應將其癥狀、體征、程度、出現(xiàn)時間、持續(xù)時間、處理措施、治療反應等詳盡記錄于格式病案（研究病例），評價其與試驗藥品的因果關(guān)系，簽名并注明日期。保障整個研究流程的信息暢通無阻，使整個試驗研究確保在不同地點執(zhí)行同一方案、同一標準操作規(guī)程在同一時間開展試驗研究工作。10．2．5 倫理委員會與臨床試驗文件的審核它與知情同意書是保護受試者權(quán)益兩個重要保障，倫理委員會不僅對臨床試驗文件進行審核，而且也對臨床試驗過程中對試驗方案的依從性、受試者權(quán)益的保護和保障措施，尤其是在發(fā)生嚴重不良事件后對受試者及時處理、跟蹤、隨訪進行稽查，以確保試驗研究在科學和道德原則指導下進行。10．2．2 臨床試驗方案是臨床試驗的指導性文件，是指導參與臨床試驗所有研究者如何啟動和實施臨床試驗的研究計劃書，也是試驗結(jié)束后進行資料收集、記錄、報告和進行臨床試驗統(tǒng)計分析的重要依據(jù)，同時又是臨床申報新藥的正式文件之一，科學、周密的試驗方案又是保障臨床試驗能否取得成功的基礎(chǔ)和重要條件。研究者對試驗方案的依從性，是指在試驗研究過程中研究者嚴格遵從試驗方案及相關(guān)法規(guī)開展臨床試驗工作，其依從性主要體現(xiàn)在合格受試者的選擇、施加因素的控制和效應指標的測量和評價三個主要環(huán)節(jié)。10．1．3 研究者的培訓臨床試驗開始前，須通過臨床試驗方案培訓的研究人員方可參加臨床試驗工作，保證臨床試驗參加人員對臨床試驗方案有一致的理解，從合格的受試者的選擇、施加因素的控制和效應指標的觀察和評定三個主要環(huán)節(jié)保障試驗方案和受試者依從性，同時保障受試者的安全、權(quán)益和健康的不受侵害，尤其是在發(fā)生不良事件時受試者可得到及時的診治和相應的經(jīng)濟補償，對嚴重不良事件除及時救治受試者外，尚應積極跟蹤隨訪、記錄和向相關(guān)部門報告。各參研醫(yī)院的各項實驗室檢測項目必須采用國家法定的計量單位。9．1．3 單一癥狀或體征療效評定單一癥狀、體征的臨床療效評定，越來越多的受到臨床研究工作者的推崇，尤其是針對主要研究目的和次要目的的指標的觀察和評定，更能客觀的反映藥品的性質(zhì)和作用特點。藥品Ⅱ期臨床試驗方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容9．療效和安全性評定標準 9．1 有效性評價 9．1．1 綜合療效評定綜合療效評定是藥品臨床試驗和藥品大樣本循證醫(yī)學研究中常用的評定指標，除規(guī)范、已被證明、科學和客觀的綜合評定指標外，一般不提倡使用綜合療效評定，尤其是一些組合指標的療效評定方法。對不良事件尤其是嚴重不良事件應妥善安置受試者，及時跟蹤、隨訪、記錄和報告，并妥善保存原始記錄。藥品Ⅱ期臨床試驗方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容7．5 觀察時點指標觀察的時點應包括基線點、試驗終點、訪視點、隨訪終點，時間窗是臨床試驗指標實際觀察時點，試驗方案（含對照品）的作用性質(zhì)與作用特點確定觀察時點之間的允許的時間范圍，時間窗設(shè)計應根據(jù)試驗藥品試驗研究的周期、試驗研究指標的性質(zhì)和正常時間間隔合理設(shè)計，使時間窗既能反映藥物的作用特點和性質(zhì)，又不浪費有限的醫(yī)藥衛(wèi)生資源。7．2．3 合并癥的診斷指標對于試驗研究過程中的合并癥亦應有相應的診斷指標，其中包括四診指標、血液生化指標和特殊指標如免疫學檢查、ECT等。6．9 試驗藥品的管理研究用藥由研究單位統(tǒng)一保存，并由專人負責，分批次發(fā)放給受試者，對試驗用藥品應有相應的保存和管理程序，每次分發(fā)、回收和清點藥品的同時，應同時發(fā)放《受試者用藥記錄卡》，再次診治時同剩余藥品一并回收：同時將所有信息和數(shù)量一并錄入《藥品發(fā)放、服用、回收記錄表》。6．7 合并用藥6．7．1 禁用藥品和慎用藥品對試驗研究過程中禁用藥品和慎用藥品做出明確規(guī)定，但對于危重受試者，應規(guī)定明確的退出條件，妥善安排受試者。對于不良生活習慣影響藥品規(guī)范研究的受試者亦應設(shè)置導入期，導入期的長短決定于試驗的目的、試驗的藥品和適應病證。6．4 藥品的分裝與分配經(jīng)過適當分裝和編碼的藥品分一次或多次提供給研究單位，對于符合條件的受試者將按先后順序隨即分入試驗組和對照組，整個試驗過程中該藥品編號和受試者的編碼相一致，每一個受試者在就診過程的相應階段只能得到足夠一個治療階段服用的藥品，此處應交代每一個試驗階段受試者將獲得的藥品的數(shù)量。6．1．3