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【正文】 質(zhì)量分析 紫杉肽原料 溶 解 除菌過(guò)濾 灌 裝 冷凍干燥 包 裝 31 原材料供應(yīng) 紫杉肽的主要原料是紫杉醇，公司 原 股東四川九峰公司擁有占地 1400 余畝的中藥現(xiàn)代化產(chǎn)業(yè)基地，已擁有人工培植下生長(zhǎng)了 36年的紅豆杉 3500萬(wàn)株 ，擁有較好的資源競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)， 其植物原料藥廠符合 GMP 標(biāo)準(zhǔn)，每年能夠產(chǎn)出純度大于 %的紫杉醇原料藥 60公斤以上。公司另一家原料供應(yīng)商廣西暉昂生物藥業(yè)有限公司也擁有上千畝人工培植的紅豆杉林。以上兩家供應(yīng)商完全可以滿足公司今后大規(guī)模生產(chǎn)紫杉肽的原材料需要。 實(shí)驗(yàn)單位及結(jié)果 一般藥理試驗(yàn)結(jié)論：（實(shí)驗(yàn)單位：上海醫(yī)工院）紫杉肽 10～ 40mg/kg靜脈注射給藥 3 小時(shí)，對(duì)麻醉動(dòng)物的心電、血壓及呼吸沒(méi)有明顯影響； 60～ 120mg/kg 靜脈注射對(duì)清醒的小鼠的一般行為和自發(fā)活動(dòng)沒(méi)有明顯的影響，本品 60～ 120mg/kg 靜脈注射與閾下劑量的戊巴比妥鈉亦沒(méi)有協(xié)同催眠作用 （附件 25一般藥理試驗(yàn)資料）。 藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)論：（實(shí)驗(yàn)單位：美國(guó) MD ANDERSON 癌證研究中心、）紫杉肽抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果比紫杉醇更明顯。紫杉肽大劑量組對(duì)各試驗(yàn)株的有效抑制率為 100%，其給藥后腫瘤動(dòng)態(tài)追蹤觀察期間，部分腫瘤可以完全消失。紫杉肽（ PDP）大劑量（ 120mg/kg）給藥組，對(duì)人前列腺癌（ PCA2B和 PC3）反應(yīng)出明顯抑制腫瘤效果，由于紫杉醇的劑量受其毒性限制，不可能使用到與紫杉肽相同的大劑量，因此，紫杉醇的藥效也受到限制 （附件 23－主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料）。 急性毒性試驗(yàn)結(jié)論：（實(shí)驗(yàn)單位：美國(guó) MD ANDERSON 癌證研究中心）通過(guò)小鼠靜脈注射給藥試驗(yàn)，紫杉肽（ PDP）的急性半數(shù)致死劑量（ LD50 ）為 ，紫杉醇的半數(shù)致死劑量是 。紫杉肽（ PDP）是一種前體藥物，分子結(jié)構(gòu)上有著巨大的聚二肽（ PD）載體分子（ 24 萬(wàn)）。注射進(jìn)腹腔后紫杉醇逐漸被水解釋 放出來(lái)，透過(guò)血管進(jìn)入血液，在單位時(shí)間里血藥濃度上升較小分子藥物慢。紫杉肽（ PDP）由于其釋放率和釋放度的影響，因而毒性顯示慢和小 （附件 26－急性毒性試驗(yàn)資料）。 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)論：（實(shí)驗(yàn)單位： 北京昭衍新藥研究中心）與紫杉醇毒性反應(yīng)比較，紫杉肽與紫杉醇兩者的毒性靶器官基本一致，但紫杉醇的毒性作用更廣泛，其對(duì)心肌及免疫系統(tǒng)的毒性作用較紫杉肽明顯， 5mg/kg 紫杉醇的毒性明顯強(qiáng)于 10mg/kg 的紫杉肽，紫杉肽比紫杉醇有更高的安全劑量范圍 （附件 27－長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料）。 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)論：（實(shí)驗(yàn)單位：中國(guó)人民解 放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院）比格犬靜脈注射紫杉肽（ PDP）（ 1， 3， 9 mgkg 1）后 PDP的 t1/2分別為 177。 ， 177。 和 177。 32 h，隨劑量增加明顯延長(zhǎng)，說(shuō)明紫杉肽（ PDP）在比格犬體內(nèi)存在非線性消除。給藥紫杉肽（ PDP）后中劑量和高劑量下活性代謝物 P的 t1/2α分別為 h 和 h， t1/2β分別為 h和 h，分布半衰期基本一致，消除半衰期高劑量明顯延長(zhǎng)，說(shuō)明在所用劑量下 P在比格犬體內(nèi)是非線性消除； H3PDP給藥脂肪中的放射性一直較低， 提示藥物的親脂性差。 在所測(cè)血漿藥物濃度范圍內(nèi)，紫杉肽與健康大鼠的平均血漿蛋白結(jié)合率很低，僅為 %（附件 29藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料）。 致突變?cè)囼?yàn)結(jié)論：（實(shí)驗(yàn)單位：湖北省藥品檢驗(yàn)所）受試物紫杉肽對(duì)四株菌所誘發(fā)的回變菌落數(shù)（ X177。 SD 均未超過(guò)對(duì)照 2 倍。因此，在本試驗(yàn)下，紫杉肽的 Ames 試驗(yàn)結(jié)果為陰性（附件 28致突變?cè)囼?yàn)資料）。 生殖毒性試驗(yàn)結(jié)論：（實(shí)驗(yàn)單位：湖北省藥品檢驗(yàn)所）在本試驗(yàn)條件下，紫杉肽在 Wistar大鼠胎兒形成期用藥后不產(chǎn)生致畸作用，但具有較強(qiáng)的胚胎毒性， 20mg/kg、 40mg/kg 組能導(dǎo)致孕 鼠流產(chǎn)，胎兒死亡率顯著增加，此結(jié)果提示孕婦要慎用此藥 （附件 30生殖毒性試驗(yàn)資料）。 影像追蹤試驗(yàn)表明：（實(shí)驗(yàn)單位：美國(guó) MD ANDERSON 癌證研究中心） H3PDP給藥后腫瘤中的放射性濃度一直較高，說(shuō)明藥物有一定的靶向性 （附件 31影像追蹤圖）。 申報(bào)一類新藥進(jìn)展情況 從 2021 年開(kāi)始，公司在與國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（ SFDA）溝通并獲得相應(yīng)指導(dǎo)的基礎(chǔ)上，由國(guó)內(nèi)外著名的醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu)完成了新藥臨床前研究的所有工作，如藥效學(xué)、一般藥理研究、急性毒性、長(zhǎng)期毒性和生殖毒性研究、致突變研究、過(guò)敏性研究、生產(chǎn)工 藝和化學(xué)結(jié)構(gòu)確證研究、藥代動(dòng)力學(xué)的研究、以及原料藥和制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。 2021 年 10 月 10 日公司已向國(guó)家食品藥品管理局（ SFDA）提交了國(guó)家一類新藥申報(bào)資料。 2021 年 4 月進(jìn)行了評(píng)審，其新穎的設(shè)計(jì)思路、明確的療效獲得與會(huì)專家的高度評(píng)價(jià)。2021年 10月獲得新藥臨床研究批文。 2021年 4月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院開(kāi)始 I期臨床試驗(yàn)，跟蹤表明該藥安全性較好，病人的毒副反應(yīng)輕， 2021年 5月 I期臨床試驗(yàn) 結(jié)束 。 參考國(guó)家一類新藥申報(bào)審批加快程序的一般時(shí)間周期，估算出完成各階段審批工作的時(shí)間表： 33 預(yù)計(jì)申報(bào)各階段 完成時(shí)間 二期臨床試驗(yàn) 三期臨床試驗(yàn) 2021. 一類新藥申報(bào) 新藥獲得批文 2021 年 3 月之前 (注 :表中二期、三期臨床試驗(yàn)時(shí)間均按照規(guī)定的臨床試驗(yàn)最長(zhǎng)時(shí)限計(jì)算，實(shí)際完成臨床試驗(yàn)和各階段審批過(guò)程的時(shí)間有可能提前。 ) 34 第 六 章 市場(chǎng)與競(jìng)爭(zhēng)分析 據(jù)國(guó)家衛(wèi)生部信息中心報(bào)道 ,我國(guó)現(xiàn)有癌癥患者數(shù)至少在 450 萬(wàn)人以上 ,危害我國(guó)民眾的主要癌癥類型依次為胃癌 (21. 76%)、肝癌 ( 17. 83%)、肺癌 ( 15. 19%)、食管癌 ( %)、結(jié)直腸癌 (含肛門腫瘤 , 4. 54%)、白血病 (3. 53%)、子宮頸癌 (1. 64%)、鼻咽癌 (1. 53%)和乳腺癌 (1. 49%)。另?yè)?jù)最新的報(bào)道我國(guó)每年增加癌癥患者 200萬(wàn)，因癌癥死亡人數(shù)是 120萬(wàn)，我國(guó)每年凈增加癌癥患者的數(shù)量是 80萬(wàn)。 隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)進(jìn)步，腫瘤患者的存活率正在不斷提高，已從 “ 不治之癥 ” 轉(zhuǎn)變?yōu)?“ 可以治療的慢性病 ” 。在城鎮(zhèn)職工基本醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋面的擴(kuò)大和農(nóng)村合作 醫(yī)療制度的日趨完善，我國(guó)醫(yī)院抗腫瘤藥品市場(chǎng)總體規(guī)模已成為增長(zhǎng)最大 的一類藥物。 據(jù)統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng) 數(shù)據(jù)表明： 2021 年全國(guó)抗腫瘤藥物市場(chǎng)已達(dá)到了 150 億元，比上一年增長(zhǎng)了 %， 2021年上半年醫(yī)院用藥金額排名中居第 4位，而增長(zhǎng)率 為 37%。 進(jìn)入新世紀(jì)后，生物技術(shù)日新月異，抗腫瘤藥市場(chǎng)的規(guī)模增長(zhǎng)了近 1倍。據(jù)粗略估計(jì)，共上市了約 140種治療癌癥的新藥。有統(tǒng)計(jì)樣本醫(yī)院銷售前幾位的抗腫瘤藥品依次為：紫杉醇、多西他賽、奧沙利鉑、吉西他濱、卡培他濱、表柔比星及吡柔比星 7個(gè)品種。 近兩年，全球新型靶向藥物市場(chǎng)發(fā)展突飛猛進(jìn)，雖說(shuō)不能取代傳統(tǒng)化療手段，但是已在聯(lián)合用藥方面不斷拓寬。這些創(chuàng)新的靶向藥物已給癌癥治療開(kāi) 辟了一條新穎的途徑，在基 因、蛋白質(zhì)以及分子通道的變化上發(fā)揮獨(dú)特的作用。對(duì)腫瘤特異性分子 選擇性的提高，不但開(kāi)創(chuàng)了一種新的治療手段，更重要的是使腫瘤治療的療效得到提高，同時(shí)毒性降低，從而成為該領(lǐng)域里的后起之秀。 紫杉醇與多西他賽的原料藥都是從紅豆杉中的提取物紫杉 醇，而紫杉肽項(xiàng)目的原料藥也是紫杉醇，紫杉肽與紫杉醇以及多西他賽 作用機(jī)理是一樣的，但是它具有療效高、毒副作用低、具有靶向性等比紫杉醇和多西他賽有優(yōu)勢(shì)的特點(diǎn)，因此可以預(yù)計(jì)紫杉肽上市以后對(duì)于紫杉醇和多西他賽有一個(gè)替代作用，甚至應(yīng)該完全替代現(xiàn)在的紫杉醇以及多西他 賽。我們首先來(lái)看一下紫杉醇和多西他賽的市場(chǎng)情況。 1. 紫杉醇市場(chǎng)分析 下面這個(gè)圖是東方醫(yī)藥網(wǎng)提供的 2021年－ 2021年樣本醫(yī)院使用紫杉醇的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)（這邊需要說(shuō)明的是這是樣本醫(yī)院的數(shù)據(jù)，不是全國(guó)的數(shù)據(jù)），從圖中我們可以發(fā)現(xiàn)：紫杉醇的消費(fèi)量在逐年的增加，但是所占抗腫瘤藥品的比例卻在降低（盡管實(shí)際上降低的不是很多），這個(gè)主要原因是：一方面抗腫瘤藥品的市場(chǎng)在不斷的擴(kuò)大，另一方面則是由于多西他賽的上 35 市對(duì)于紫杉醇有一個(gè)替代作用。 根據(jù)國(guó)外的經(jīng) 驗(yàn)，紫杉醇的銷售量穩(wěn)定后應(yīng)該占抗腫瘤藥品總量的的 15%左右，因此我們相信接下來(lái)幾年紫杉醇的實(shí)際銷售量將進(jìn)一步增加，但是所占抗腫瘤藥品的百分比會(huì)維持在 15%左右。 2. 多西他賽市場(chǎng)分析 下面這個(gè)圖表是東方醫(yī)藥網(wǎng)提供的 2021 年－ 2021 年樣本醫(yī)院使用多西他賽的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，多西他賽是 2021 年上市的。我們從圖中可以看出：伴隨著多西他賽銷售金額的逐年增加，其所占抗腫瘤藥總金額的比例也在逐年增加，這個(gè)主要原因是：一方面上市初幾年的市場(chǎng)開(kāi)拓很快，另一方面則是多西他賽對(duì)于紫杉醇的替代作用。目前我們國(guó)內(nèi)抗腫瘤藥品還是紫杉 醇的銷售金額大于多西他賽，但是根據(jù)國(guó)外的經(jīng)驗(yàn)，市場(chǎng)穩(wěn)定以后多西他賽的銷售量要大于紫杉醇的，因此我們有理由相信多西他賽的市場(chǎng)規(guī)模比例有進(jìn)一步增加的潛力。 數(shù)據(jù)來(lái)源： 東方醫(yī)藥網(wǎng) 數(shù)據(jù)來(lái)源 ： 東方醫(yī)藥網(wǎng) 2021 年 2021 年樣本醫(yī)院使用紫杉醇統(tǒng)計(jì) 36 正如我們所看到的： 2021 年樣本醫(yī)院的紫杉醇用藥金額占所有抗腫瘤藥品總金額的15%，多西他賽的銷售額占所有抗腫瘤藥品總金額的 8%，并且多西他賽的市場(chǎng)份額正在快速增長(zhǎng)。所以，保守估計(jì)紫杉醇以及多西他賽的銷售總金額可以占到腫瘤藥品市場(chǎng)的 25%。 而紫杉肽 項(xiàng)目最關(guān)鍵的一個(gè)技術(shù)就是較紫杉醇和多西他賽具有療效高、毒副作用低的優(yōu)勢(shì)，因此作為原材料一樣、作用機(jī)理一樣的抗腫瘤藥品，紫杉肽對(duì)于紫杉醇和多西他賽有一個(gè)可以想象的近乎完全的替代作用。即使在藥品上市初期，市場(chǎng)規(guī)模沒(méi)有得到很好的擴(kuò)張，我們僅僅按照現(xiàn)在市場(chǎng)的 10%計(jì)算，也有 4億的規(guī)模，更何況隨著市場(chǎng)的不斷擴(kuò)張以及整個(gè)腫瘤藥品市場(chǎng)的規(guī)模的擴(kuò)大，我們認(rèn)為紫杉肽項(xiàng)目未來(lái)的市場(chǎng)規(guī)模 至少 應(yīng)該達(dá)到 15 億元人民幣的規(guī)模。 數(shù)據(jù)來(lái)源： 東方醫(yī)藥網(wǎng) 數(shù)據(jù)來(lái)源： 東方醫(yī)藥網(wǎng) 2021 年 2021 年樣本醫(yī)院使用 多西他賽 統(tǒng)計(jì) 37 第 七 章 市場(chǎng)運(yùn)營(yíng)分析 一、市場(chǎng)運(yùn)營(yíng)策略 市場(chǎng)對(duì)公司紫杉肽的接受是需要一個(gè)過(guò)程的，所以， 四川源生 公司 的 紫杉肽產(chǎn)品的營(yíng)銷思路大致可以分為以下三個(gè)階段： (1)抗 癌產(chǎn)品 — 紫杉肽供應(yīng)商 (2)研發(fā)技術(shù)商品化 (3)抗癌領(lǐng)域 產(chǎn)業(yè) 化 公司目前尚未有產(chǎn)品營(yíng)銷活動(dòng)，初步計(jì)劃將來(lái)的 市場(chǎng)運(yùn)營(yíng)策略主要包括： 主打產(chǎn)品壟斷化 紫杉肽是一項(xiàng)高科技產(chǎn)品， 是國(guó)家認(rèn)定的一類化學(xué)新藥， 具有水溶性高， 毒性 小等優(yōu)點(diǎn)，而這些正是傳統(tǒng)紫杉醇產(chǎn)品的缺點(diǎn)，因此紫杉肽 具備完全替代現(xiàn)在抗癌市場(chǎng)上的紫杉醇 及紫杉醇 類產(chǎn)品的能力 。 在產(chǎn)品上市的第一年， 針對(duì)大型、重點(diǎn)醫(yī)院，藥房等部門實(shí)施專門 營(yíng)銷， 爭(zhēng)取第一年 占到 紫杉醇油針市場(chǎng)的 20％ 以上份額，第二年和第三年， 主 要 是中小型醫(yī)院以及市場(chǎng)真空領(lǐng)域，這段時(shí)間 市場(chǎng)占有率速度逐漸下降，但絕對(duì)份額仍將上升，預(yù)計(jì)產(chǎn)品上市第三年 末 將占到市場(chǎng) 的 70％以上的市場(chǎng) 份額。 銷售組織矩陣化 產(chǎn)業(yè)化 研發(fā)技術(shù)商品化 抗癌藥物――紫杉肽供應(yīng)商 38 公司將將實(shí)行區(qū)域營(yíng)銷模式， 北京、廣州、上海三地為重心建立區(qū)域市場(chǎng)，輻射杭州、重慶、成都、鄭州等二級(jí)區(qū)域市場(chǎng)，以 并努力把渠道銷售體系覆蓋到全國(guó) 31個(gè)省、市、自治區(qū)，鞏固市場(chǎng)份額。 在實(shí)行區(qū)營(yíng)銷的同時(shí)，針對(duì)有效客戶實(shí)施不同的營(yíng)銷策略，強(qiáng)化重點(diǎn)客戶，挖掘潛在客戶， 通過(guò)矩陣式的銷售組織和管 理模式，加強(qiáng)渠道對(duì)區(qū)域性 重點(diǎn) 客戶直銷力度，并強(qiáng)化業(yè)務(wù)單位在區(qū)域市場(chǎng)和 重點(diǎn) 市場(chǎng)兩方面的指導(dǎo)和考核， 重點(diǎn) 銷售和區(qū)域銷售密切有效的配合，通過(guò) 重點(diǎn) 客戶資源矩陣化整合，實(shí)現(xiàn)對(duì)大客戶項(xiàng)目的重點(diǎn)攻關(guān)和強(qiáng)有力控制。 競(jìng)爭(zhēng)合作國(guó)際化 面對(duì)國(guó)內(nèi)的競(jìng)爭(zhēng)，突出并保持我們的 “先入”優(yōu)勢(shì)，以及由此帶來(lái)的技術(shù)領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)、質(zhì)量穩(wěn)定優(yōu)勢(shì)、廣泛客戶群優(yōu)勢(shì)、服務(wù)體系優(yōu)勢(shì)等，對(duì)于我們保持和擴(kuò)大現(xiàn)有市場(chǎng)份額有重要意義。確實(shí)必要時(shí)價(jià)格戰(zhàn)我們也被迫參與。同時(shí)，我們通過(guò)加大技術(shù)研發(fā)投入和技術(shù)合作投入，提高產(chǎn)品的占有率，挑戰(zhàn)國(guó)外品牌。這是我們大幅提高占 有率的必爭(zhēng)之地。 合作方面， 我們將繼續(xù)加強(qiáng)與大股東芬尼的合作，尤其是國(guó)際市場(chǎng)方面 。 二、 市場(chǎng)營(yíng)銷策略細(xì)分 根據(jù)現(xiàn)階段中國(guó)市場(chǎng)特點(diǎn)及公司發(fā)展?fàn)顩r， 四川源生 建立了自身的營(yíng)銷模式。其主要內(nèi)容包括： 產(chǎn)品策略 四川源生 初期產(chǎn)品只有紫杉肽一種產(chǎn)品，同時(shí)目前公司也正開(kāi)展紫杉肽相關(guān)輔助產(chǎn)品的研發(fā)， 公司測(cè)試表明紫杉肽與奧沙利鉑配合使用，可以起到比較好的療效 。今后紫杉肽和奧沙利鉑的組合銷售也將是公司 今后在市場(chǎng)營(yíng)銷方面的一個(gè)突破點(diǎn) 。 價(jià)格策略 基本維持高價(jià)策略，保護(hù)渠道的利潤(rùn)空間；對(duì)不同細(xì)分市場(chǎng)的產(chǎn)品，銷售價(jià)格做出適當(dāng)?shù)恼{(diào)整， 提高在價(jià)格方面的競(jìng)爭(zhēng)力。同時(shí)及時(shí)關(guān)注競(jìng)爭(zhēng) 產(chǎn)品（對(duì)手） 的價(jià)格動(dòng)向