【正文】 u242。)除菌法,LRV 表示過濾器的過濾除菌效率。 對孔徑為0．22um的過濾器而言，要求每lcm2有效過濾面 積的LRV應(yīng)不小于7。 過濾除菌時(shí)，被過濾產(chǎn)品總的污染(wūrǎn)量應(yīng)控制在規(guī)定的度內(nèi)。 為保證過濾除菌效果，可使用兩個(gè)過濾器串連過濾，或在 灌裝前用過濾器進(jìn)行再次過濾。,第七十七頁，共九十三頁。,濾過(lǜ ɡu242。)除菌法,在過濾除菌中，一般無法對全過程中過濾器的關(guān)鍵參數(shù)： 濾膜孔徑的大小及分布， 濾膜的完整性及LRV進(jìn)行監(jiān)控。 在每一次過濾除菌前后均應(yīng)作濾器的完整性試驗(yàn)， 氣泡點(diǎn)試驗(yàn) 壓力(yāl236。)維持試驗(yàn) 氣體擴(kuò)散流量試驗(yàn) 確認(rèn)濾膜在除菌過濾過程中的有效性和完整性。 除菌過濾器的使用時(shí)間應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證，一般不應(yīng)超過一個(gè) 工作日否則應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。,第七十八頁，共九十三頁。,生物(shēngw249。)指示劑的應(yīng)用,在滅菌程序的驗(yàn)證中，盡管可通過滅菌過程某些參數(shù)的監(jiān)控來評價(jià)滅菌效果，生物指示劑的被殺滅程度，則是評價(jià)一個(gè)滅菌程序有效性最直觀(zh237。guān)的指標(biāo)。 在生物指示劑驗(yàn)證試驗(yàn)中，需確定孢子在實(shí)際滅菌條件下的耐受性，并確定孢子的純度和數(shù)量。,第七十九頁，共九十三頁。,驗(yàn)證試驗(yàn)(sh236。y224。n)常用生物指示劑,滅菌法 生物指示菌 D值 活孢子數(shù) 濕熱滅菌 嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子 1.5～3.0min 5105 ～ 5106個(gè) 干熱滅菌 枯草芽孢桿菌孢子 大于1.5min 5105 ～ 5106個(gè) (去熱源) 大腸埃希菌內(nèi)毒素 不小于1000單位(dānw232。i) 輻射滅菌 短小芽孢桿菌孢子 3KGy(放射劑量25 KGy) 5107 ～5108個(gè) 氣體滅菌 枯草芽孢桿菌孢子 大于2.5min 5106 ～ 5106 (環(huán)氧乙烷) 過濾除菌 缺陷假單胞菌 孔徑為0．22um的濾器 粘質(zhì)沙雷菌 孔徑為0．45um器,第八十頁，共九十三頁。,純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌 臭氧消毒 通過臭氧發(fā)生器，產(chǎn)生的臭氧與水混合制備一定濃度的臭氧水，并在一段時(shí)間循環(huán)，達(dá)到消毒效果。 對空氣消毒的有效濃度：在臭氧發(fā)生器開啟(kāiqǐ)后 40min 內(nèi)潔凈室內(nèi)臭氧濃度≥10ppm 維持2小時(shí) 對物體表面消毒的濃度 對水的消毒濃度 安全濃度0.1ppm（毫克/立方米）臭氧滅菌后，臭氧濃度衰減至安全標(biāo)準(zhǔn)0.1ppm 所需的時(shí)間應(yīng)≤30min。,第八十一頁，共九十三頁。,純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌 紫外線消毒 波長為254nm的紫外線透過(t242。u ɡu242。)水層能殺滅細(xì)菌 殺菌速度快、效率高，3KW的紫外線照射10s后，對大腸桿菌去除率為98% 體積小，輕便，耗電低，壽命長（記錄時(shí)間） 適用于各種水的流量下使用，不改變水的物理、化學(xué)性質(zhì),第八十二頁，共九十三頁。,純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌 蒸汽滅菌 對制藥用水而言，蒸汽滅菌有其特定的對象—主要適用于注射用水系統(tǒng)。因此，蒸汽滅菌系指采用純蒸汽對注射用水系統(tǒng)（包括貯罐、泵、過濾器使用回路等）內(nèi)部和進(jìn)行巴氏消毒不同，純蒸汽滅菌要求被滅菌的回路必須耐受(nai sh242。u)0.103MPa以上的壓力。 蒸汽滅菌的原理及應(yīng)用范圍 組細(xì)胞的蛋白質(zhì)分子的功能取決于它的特殊結(jié)構(gòu)，在一定高溫條件下受熱時(shí)，蛋白質(zhì)分子內(nèi)氫發(fā)生斷裂，影響了分子空間構(gòu)型的重排，從而導(dǎo)致微生物的死亡。因些，蒸汽滅菌中使用飽和蒸汽是至關(guān)重要的。,第八十三頁，共九十三頁。,純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌 管道的清洗、鈍化（首次(shǒu c236。)焊接） 純化水循環(huán)預(yù)沖洗 1%NaOH溶液（72℃~75℃）循環(huán)清洗 純化水沖洗 8%硝酸溶液（49℃~52℃）循環(huán)鈍化 純化水連續(xù)沖洗 排放口出水PH=5~7 進(jìn)、出口純化水電導(dǎo)率一致,第八十四頁，共九十三頁。,純化水系統(tǒng)(x236。tǒng)的消毒和滅菌 所需軟件 純化水系統(tǒng)的清洗和消毒規(guī)程 定期消毒頻率 消毒方式（驗(yàn)證） 純化水系統(tǒng)的清洗消毒記錄,第八十五頁，共九十三頁。,純化水系統(tǒng)的監(jiān)測(jiān c232。) 純化水系統(tǒng)的監(jiān)測管理規(guī)程 監(jiān)測點(diǎn) 頻率,第八十六頁，共九十三頁。,純化水系統(tǒng)(x236。tǒng)的驗(yàn)證,第八十七頁，共九十三頁。,水系統(tǒng)的警戒限度和糾偏限度 ⑴ 警戒水平；警戒水平是指微生物污染的某一水平，監(jiān)控結(jié)果超過它時(shí)表明制藥用水系統(tǒng)有偏離正常運(yùn)行條件的趨勢。警戒水平的含義是報(bào)警，通常屬企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，尚不要求采取特別的糾偏措施。 ⑵ 糾偏限度；糾偏限度是指微生物污染的某一限度，監(jiān)控結(jié)果超過此限度時(shí)，表明制藥用水系統(tǒng)已經(jīng)較為嚴(yán)重地偏離了正常的運(yùn)行條件應(yīng)當(dāng)采取糾偏措施，使系統(tǒng)回到正常的運(yùn)行狀態(tài)。 警戒水平和糾偏限度可以理解為制藥用水系統(tǒng)的“運(yùn)行控制標(biāo)準(zhǔn)”。與產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不同，僅用于系統(tǒng)的監(jiān)控，而不是用以判斷產(chǎn)品的合格或不合格，超出警戒水平和糾偏限度時(shí)，并不意味著產(chǎn)品已出現(xiàn)質(zhì)量問題，因?yàn)?yīn w232。i)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定已經(jīng)考慮了產(chǎn)品的安全因素,第八十八頁，共九十三頁。,水系統(tǒng)的警戒限度(xi224。nd249。)和糾偏限度(xi224。nd249。) 一般的水質(zhì)警戒限度和糾偏限度 超過糾偏限度則應(yīng)對儲罐及循環(huán)管道進(jìn)行消毒處理。,第八十九頁，共九十三頁。,水系統(tǒng)的取樣要求 對所有的取樣點(diǎn)進(jìn)行全部監(jiān)控，統(tǒng)一編號，不得重復(fù)編號，以免混淆。 取樣的頻率和監(jiān)測文件規(guī)定相符 取樣的沖洗時(shí)間與生產(chǎn)使用水時(shí)沖洗時(shí) 間一致 取樣中如果生產(chǎn)使用軟管用水，則取樣也應(yīng)通過相類似(l232。i s236。)軟管取樣，取樣后要及時(shí)取下，排凈管中的水,第九十頁，共九十三頁。,水系統(tǒng)的取樣要求 取樣前，應(yīng)按取樣規(guī)程對取樣口外部進(jìn)行消毒 對于微生物限度檢查的樣品(y224。ngpǐn)水，由于取樣不可能在無菌環(huán)境下，除取樣容器要滅菌、除熱原外，在取樣時(shí)，取樣口應(yīng)噴酒精消毒，取樣迅速容器密封 對于樣品由于要做微生物檢測，一般取樣到樣品室待檢測時(shí)間不宜過長，常溫下不超過2小時(shí)，或?qū)悠贩湃?8℃冷藏，樣品取樣樣品24小時(shí)內(nèi)完成檢驗(yàn)。 無菌樣品一般4小時(shí)內(nèi)要完成接種,第九十一頁，共九十三頁。,水質(zhì)量指標(biāo)特性： TOC：監(jiān)測制藥用水中有機(jī)物的含量。 電導(dǎo)率：監(jiān)測制藥用水中離子性物質(zhì)的含量。 微生物限度(xi224。nd249。)： ?? 水樣檢測為系統(tǒng)內(nèi)的浮游微生物（Planktonic Microorganisms） ?? 生物膜：浮游微生物的發(fā)生源。 細(xì)菌內(nèi)毒素 ?? 注射用水、注射劑生產(chǎn)過程中，污染可能性最高的發(fā)熱性物質(zhì)。,第九十二頁，共九十三頁。,內(nèi)容(n232。ir243。ng)總結(jié),第一章 制藥用水系統(tǒng)概述。從功能角度分類，制藥用水系統(tǒng)主要由制備單元、儲存與分配單元兩部分組成。純蒸汽系統(tǒng)主要由制備單元、分配單元兩部分組成。③保證初期投資與運(yùn)行投資合理化。設(shè)備內(nèi)部設(shè)有布水、排氣和集水裝置，布水無偏(w piān)漏現(xiàn)象。常溫貯存和常溫分配。使用點(diǎn)裝閥門處的“死角”段（dead leg）長度：加熱系統(tǒng)不得大于6倍管徑，冷卻系統(tǒng)不得大于4倍管徑。DNA 具有多核苷酸鏈，它對紫外光具有強(qiáng)烈的吸收作用,第九十三頁，共九十