【正文】 u242。)除菌法,LRV 表示過濾器的過濾除菌效率。 對孔徑為0．22um的過濾器而言，要求每lcm2有效過濾面 積的LRV應不小于7。 過濾除菌時，被過濾產(chǎn)品總的污染(wūrǎn)量應控制在規(guī)定的度內。 為保證過濾除菌效果，可使用兩個過濾器串連過濾，或在 灌裝前用過濾器進行再次過濾。,第七十七頁，共九十三頁。,濾過(lǜ ɡu242。)除菌法,在過濾除菌中，一般無法對全過程中過濾器的關鍵參數(shù)： 濾膜孔徑的大小及分布， 濾膜的完整性及LRV進行監(jiān)控。 在每一次過濾除菌前后均應作濾器的完整性試驗， 氣泡點試驗 壓力(yāl236。)維持試驗 氣體擴散流量試驗 確認濾膜在除菌過濾過程中的有效性和完整性。 除菌過濾器的使用時間應進行驗證，一般不應超過一個 工作日否則應進行再驗證。,第七十八頁，共九十三頁。,生物(shēngw249。)指示劑的應用,在滅菌程序的驗證中，盡管可通過滅菌過程某些參數(shù)的監(jiān)控來評價滅菌效果，生物指示劑的被殺滅程度，則是評價一個滅菌程序有效性最直觀(zh237。guān)的指標。 在生物指示劑驗證試驗中，需確定孢子在實際滅菌條件下的耐受性，并確定孢子的純度和數(shù)量。,第七十九頁，共九十三頁。,驗證試驗(sh236。y224。n)常用生物指示劑,滅菌法 生物指示菌 D值 活孢子數(shù) 濕熱滅菌 嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子 1.5～3.0min 5105 ～ 5106個 干熱滅菌 枯草芽孢桿菌孢子 大于1.5min 5105 ～ 5106個 (去熱源) 大腸埃希菌內毒素 不小于1000單位(dānw232。i) 輻射滅菌 短小芽孢桿菌孢子 3KGy(放射劑量25 KGy) 5107 ～5108個 氣體滅菌 枯草芽孢桿菌孢子 大于2.5min 5106 ～ 5106 (環(huán)氧乙烷) 過濾除菌 缺陷假單胞菌 孔徑為0．22um的濾器 粘質沙雷菌 孔徑為0．45um器,第八十頁，共九十三頁。,純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌 臭氧消毒 通過臭氧發(fā)生器，產(chǎn)生的臭氧與水混合制備一定濃度的臭氧水，并在一段時間循環(huán)，達到消毒效果。 對空氣消毒的有效濃度：在臭氧發(fā)生器開啟(kāiqǐ)后 40min 內潔凈室內臭氧濃度≥10ppm 維持2小時 對物體表面消毒的濃度 對水的消毒濃度 安全濃度0.1ppm（毫克/立方米）臭氧滅菌后，臭氧濃度衰減至安全標準0.1ppm 所需的時間應≤30min。,第八十一頁，共九十三頁。,純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌 紫外線消毒 波長為254nm的紫外線透過(t242。u ɡu242。)水層能殺滅細菌 殺菌速度快、效率高，3KW的紫外線照射10s后，對大腸桿菌去除率為98% 體積小，輕便，耗電低，壽命長（記錄時間） 適用于各種水的流量下使用，不改變水的物理、化學性質,第八十二頁，共九十三頁。,純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌 蒸汽滅菌 對制藥用水而言，蒸汽滅菌有其特定的對象—主要適用于注射用水系統(tǒng)。因此，蒸汽滅菌系指采用純蒸汽對注射用水系統(tǒng)（包括貯罐、泵、過濾器使用回路等）內部和進行巴氏消毒不同，純蒸汽滅菌要求被滅菌的回路必須耐受(nai sh242。u)0.103MPa以上的壓力。 蒸汽滅菌的原理及應用范圍 組細胞的蛋白質分子的功能取決于它的特殊結構，在一定高溫條件下受熱時，蛋白質分子內氫發(fā)生斷裂，影響了分子空間構型的重排，從而導致微生物的死亡。因些，蒸汽滅菌中使用飽和蒸汽是至關重要的。,第八十三頁，共九十三頁。,純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌 管道的清洗、鈍化（首次(shǒu c236。)焊接） 純化水循環(huán)預沖洗 1%NaOH溶液（72℃~75℃）循環(huán)清洗 純化水沖洗 8%硝酸溶液（49℃~52℃）循環(huán)鈍化 純化水連續(xù)沖洗 排放口出水PH=5~7 進、出口純化水電導率一致,第八十四頁，共九十三頁。,純化水系統(tǒng)(x236。tǒng)的消毒和滅菌 所需軟件 純化水系統(tǒng)的清洗和消毒規(guī)程 定期消毒頻率 消毒方式（驗證） 純化水系統(tǒng)的清洗消毒記錄,第八十五頁，共九十三頁。,純化水系統(tǒng)的監(jiān)測(jiān c232。) 純化水系統(tǒng)的監(jiān)測管理規(guī)程 監(jiān)測點 頻率,第八十六頁，共九十三頁。,純化水系統(tǒng)(x236。tǒng)的驗證,第八十七頁，共九十三頁。,水系統(tǒng)的警戒限度和糾偏限度 ⑴ 警戒水平；警戒水平是指微生物污染的某一水平，監(jiān)控結果超過它時表明制藥用水系統(tǒng)有偏離正常運行條件的趨勢。警戒水平的含義是報警，通常屬企業(yè)的內控標準，尚不要求采取特別的糾偏措施。 ⑵ 糾偏限度；糾偏限度是指微生物污染的某一限度，監(jiān)控結果超過此限度時，表明制藥用水系統(tǒng)已經(jīng)較為嚴重地偏離了正常的運行條件應當采取糾偏措施，使系統(tǒng)回到正常的運行狀態(tài)。 警戒水平和糾偏限度可以理解為制藥用水系統(tǒng)的“運行控制標準”。與產(chǎn)品質量標準不同，僅用于系統(tǒng)的監(jiān)控，而不是用以判斷產(chǎn)品的合格或不合格，超出警戒水平和糾偏限度時，并不意味著產(chǎn)品已出現(xiàn)質量問題，因為(yīn w232。i)標準設定已經(jīng)考慮了產(chǎn)品的安全因素,第八十八頁，共九十三頁。,水系統(tǒng)的警戒限度(xi224。nd249。)和糾偏限度(xi224。nd249。) 一般的水質警戒限度和糾偏限度 超過糾偏限度則應對儲罐及循環(huán)管道進行消毒處理。,第八十九頁，共九十三頁。,水系統(tǒng)的取樣要求 對所有的取樣點進行全部監(jiān)控，統(tǒng)一編號，不得重復編號，以免混淆。 取樣的頻率和監(jiān)測文件規(guī)定相符 取樣的沖洗時間與生產(chǎn)使用水時沖洗時 間一致 取樣中如果生產(chǎn)使用軟管用水，則取樣也應通過相類似(l232。i s236。)軟管取樣，取樣后要及時取下，排凈管中的水,第九十頁，共九十三頁。,水系統(tǒng)的取樣要求 取樣前，應按取樣規(guī)程對取樣口外部進行消毒 對于微生物限度檢查的樣品(y224。ngpǐn)水，由于取樣不可能在無菌環(huán)境下，除取樣容器要滅菌、除熱原外，在取樣時，取樣口應噴酒精消毒，取樣迅速容器密封 對于樣品由于要做微生物檢測，一般取樣到樣品室待檢測時間不宜過長，常溫下不超過2小時，或將樣品放入28℃冷藏，樣品取樣樣品24小時內完成檢驗。 無菌樣品一般4小時內要完成接種,第九十一頁，共九十三頁。,水質量指標特性： TOC：監(jiān)測制藥用水中有機物的含量。 電導率：監(jiān)測制藥用水中離子性物質的含量。 微生物限度(xi224。nd249。)： ?? 水樣檢測為系統(tǒng)內的浮游微生物（Planktonic Microorganisms） ?? 生物膜：浮游微生物的發(fā)生源。 細菌內毒素 ?? 注射用水、注射劑生產(chǎn)過程中，污染可能性最高的發(fā)熱性物質。,第九十二頁，共九十三頁。,內容(n232。ir243。ng)總結,第一章 制藥用水系統(tǒng)概述。從功能角度分類，制藥用水系統(tǒng)主要由制備單元、儲存與分配單元兩部分組成。純蒸汽系統(tǒng)主要由制備單元、分配單元兩部分組成。③保證初期投資與運行投資合理化。設備內部設有布水、排氣和集水裝置，布水無偏(w piān)漏現(xiàn)象。常溫貯存和常溫分配。使用點裝閥門處的“死角”段（dead leg）長度：加熱系統(tǒng)不得大于6倍管徑，冷卻系統(tǒng)不得大于4倍管徑。DNA 具有多核苷酸鏈，它對紫外光具有強烈的吸收作用,第九十三頁，共九十