【正文】 new strains of rice that double the yield of previous strains if given sufficient fertilizer. 2022/2/13 56 1965 Harris and Watkins successfully fuse mouse and human cells. 1966 The geic code was cracked, demonstrating that a sequence of three nucleotide bases (a condon) determines each of 20 amino acids. 1967 The first automatic protein sequencer was perfected. 1969 An enzyme was synthesized in vitro for the first time. 2022/2/13 57 1970 Specific restriction nucleases were identified, opening the way for gene cloning. First plete synthesis of a gene. 1971 Discovery of restriction enzymes that cut and splice geic material. 1972 The DNA position of humans was discovered to be 99 percent similar to that of chimpanzees and gorillas. Initial work with embryo transfer. 2022/2/13 58 傳統(tǒng)與近代生物技術(shù)所包含的過(guò)程 第一步：上游處理過(guò)程 指對(duì)粗材料進(jìn)行加工 ， 作為微生物的營(yíng)養(yǎng)和能量來(lái)源 第二步：發(fā)酵和轉(zhuǎn)化 微生物在一個(gè)大的生物反應(yīng)器內(nèi)大量生長(zhǎng) ， 生產(chǎn)某一目的產(chǎn)品 ， 比如抗生素 、 氨基酸等 第三步：下游加工過(guò)程 主要是指目的產(chǎn)物的純化過(guò)程 2022/2/13 59 傳統(tǒng)與近代生物技術(shù)的主要研究?jī)?nèi)容 ? 菌種的篩選與誘變 ? 適合菌種生長(zhǎng)的培養(yǎng)基及培養(yǎng)條件 ? 生物反應(yīng)器的設(shè)計(jì)與制造 ? 發(fā)酵產(chǎn)物的純化 2022/2/13 60 傳統(tǒng)與近代生物技術(shù)的局限性 ? 提高產(chǎn)量的幅度非常有限 ? 傳統(tǒng)的誘變和選擇的方法過(guò)程煩瑣、耗時(shí)長(zhǎng)、費(fèi)用高、篩選克隆多 ? 只能提高微生物一種已有的遺傳性質(zhì)，不能賦予這種微生物其他遺傳特性 2022/2/13 61 現(xiàn)代生物技術(shù) ? 1953年 Watson和 Crick發(fā)現(xiàn)了 DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，奠定了現(xiàn)代分子生物學(xué)的基礎(chǔ) ? 1973年美國(guó)加利福尼亞大學(xué)舊金山分校的Herber Boyer 教授和斯坦福大學(xué)的 Stanley Cohen教授共同完成的基因工程實(shí)驗(yàn)為標(biāo)志 2022/2/13 62 DNA雙螺旋結(jié)構(gòu) 2022/2/13 63 2022/2/13 64 1973 Cohen and Boyer perform the first successful rebinant DNA experiment, using bacterial genes. 1974 The National Institute of Health forms a Rebinant DNA Advisory Committee to oversee rebinant geic research. 1975 Colony hybridization and Southern blotting are developed for detecting specific DNA sequences. The first monoclonal antibodies are produced. 1976 The tools of rebinant DNA are first applied to a human inherited disorder. Molecular hybridization is used for the prenatal diagnosis of alpha thalassemia. Yeast genes are expressed in E. coli bacteria. 1977 Geically engineered bacteria are used to synthesize human growth protein. 1978 North Carolina scientists Hutchinson and Edgell show it is possible to introduce specific mutations at specific sites in a DNA molecule. 1979 The first monoclonal antibodies are produced. 2022/2/13 65 四、生物技術(shù)與生物技術(shù)制藥的發(fā)展簡(jiǎn)史 1917年在匈牙利的 Agricultural Engineer雜志上首次使用 “ 生物技術(shù) ” 一詞 。 其間經(jīng)過(guò)了漫長(zhǎng)的 50年 ， 生物技術(shù)基本上在發(fā)酵工程這一塊發(fā)展 ， 醫(yī)藥工作者通過(guò)微生物發(fā)酵獲得了 “ 抗生素 ” ， 用于治療感染性疾病 。 1968年 ， Rober Yuan和 Matthew Meselson發(fā)現(xiàn)限制性核酸內(nèi)切酶 ， 使基因工程成為生物技術(shù)上的一個(gè)耀眼的亮點(diǎn) ， 并且啟動(dòng)了生物技術(shù)制藥工業(yè)飛速發(fā)展的 40年 。 （二）生物技術(shù)制藥的發(fā)展歷程與展望 2022/2/13 66 第一個(gè)十年 —— 生物時(shí)代 20世紀(jì) 70年代中期 ~80年代中期 ? 在這十年中，生物技術(shù)包括重組 DNA、 DNA的合成、蛋白質(zhì)的合成、 DNA和蛋白質(zhì)的微量測(cè)序等技術(shù)得到了迅猛的發(fā)展，并且出現(xiàn)了重組蛋白和單克隆抗體等新型藥物。 ? 1982年第一個(gè)生物技術(shù)藥物 —— 利用細(xì)菌生產(chǎn)的人胰島素獲得 FDA批準(zhǔn)并投放市場(chǎng)，它標(biāo)志著現(xiàn)代生物技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的興起。 2022/2/13 67 第二個(gè)十年 —— 技術(shù)平臺(tái)時(shí)代 20世紀(jì) 80年代中期 ~90年代中期 ? 在此期間建立了 高通量篩選 、 組合化學(xué) 、胚胎干細(xì)胞技術(shù)等平臺(tái)。 ? 治療的新模式有反義藥物、基因治療以及在治療中添加使用重組蛋白。 ? 在那個(gè)時(shí)代，很多生物技術(shù)及平臺(tái)被用于藥物的探索性研究。開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品有干擾素、 EPO、細(xì)胞集落刺激因子（ CSF）、人生長(zhǎng)激素等。 2022/2/13 68 第三個(gè)十年 —— 基因組時(shí)代 20世紀(jì) 90年代中期 ~2022年 ? 技術(shù)的發(fā)展包括基因組、高通量的測(cè)序、基因芯片、生物信息、生物能源、生物光電、生物傳感器、 蛋白質(zhì)組學(xué) 和功能基因組學(xué)等新技術(shù)。 ? 在這個(gè)時(shí)代，更多的技術(shù)被應(yīng)用于制藥工程，藥物研發(fā)的思路和策略也有突破性的進(jìn)展或改變，更多的新藥被成功開(kāi)發(fā)。 2022/2/13 69 第四個(gè)十年 —— 后基因組時(shí)代 2022年 ~今 ? 技術(shù)發(fā)展包括功能基因與功能蛋白的發(fā)現(xiàn) 、 功能蛋白的改造 、 人原化單克隆抗體的制備 、 基因工程疫苗的制備 、 基因治療劑與 RNA治療劑的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā) 、 干細(xì)胞 治療與組織工程的研究與應(yīng)用等 。 2022/2/13 70 生物技術(shù)制藥的發(fā)展趨勢(shì) ?經(jīng)過(guò)近 40年的飛速發(fā)展 ， 生物技術(shù)制藥已成為制藥業(yè)中發(fā)展最快 、 活力最強(qiáng)和技術(shù)含量最高的領(lǐng)域 ， 已成為21世紀(jì)發(fā)展前景最誘人的產(chǎn)業(yè)之一 。 ?生物技術(shù)藥物在制藥產(chǎn)業(yè)中所占的市場(chǎng)份額以及全球生物技術(shù)藥物年銷(xiāo)售額也是呈現(xiàn)逐年 上升趨勢(shì) 。 ?根據(jù)正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的生物技術(shù)藥物的臨床應(yīng)用范圍可以反映其發(fā)展動(dòng)向 。 以美國(guó)為例 ， 2022年 FDA批準(zhǔn)的處于臨床研究的生物技術(shù)藥物有 631種 , 其中疫苗 223種 , 治療性抗體 192種 ， 重組蛋白激素類(lèi) 66種 。 2022/2/13 71 生物技術(shù)藥物的發(fā)展趨勢(shì)為： （ 1）采用 蛋白質(zhì)工程技術(shù) 和 PEG化技術(shù) 對(duì)蛋白質(zhì)藥物進(jìn)行分子改造已成為近年來(lái)生物技術(shù)藥物發(fā)展的新趨勢(shì)； （ 2） 治療性抗體 藥物發(fā)展迅猛，已成為種類(lèi)最多和銷(xiāo)售額最大的一類(lèi)生物技術(shù)藥物； （ 3）以基因工程疫苗為代表的新型不斷出現(xiàn)，疫苗的作用已從單純的預(yù)防傳染病發(fā)展到預(yù)防或治療疾病 (包括傳染病 )以及防、治兼具； （ 4）反義寡核苷酸、 siRNA、基因治療藥物在治療腫瘤、遺傳性疾病方面將發(fā)揮重大作用。 此外，生物技術(shù)藥物 新劑型 、干細(xì)胞治療與組織工程、基于基因組學(xué)和蛋白組學(xué)的藥物新靶點(diǎn)及用于疾病檢測(cè)的生物芯片的開(kāi)發(fā)也是生物技術(shù)藥物研究的重點(diǎn)。