【正文】 、藥效學(xué)考慮不夠；⑧過(guò)多使用對(duì)兒童用藥安全性缺乏驗(yàn)證的新上市藥品；⑨使用成人藥品，不遵醫(yī)囑等。,第九十四頁(yè)，共一百四十四頁(yè)。,3 妊娠期與哺乳期的合理用藥 妊娠期與哺乳期是人類(lèi)一生中的一段特殊時(shí)期，而使用藥物在多數(shù)情況下又不可避免，基于此及藥物作用的兩重性，臨床給藥時(shí)應(yīng)充分考慮妊娠期及哺乳期母兒發(fā)生的一系列生理變化，由于用藥，孕婦的生理功能受到干擾而間接損害胎兒，或藥物透過(guò)胎盤(pán)直接影響胎兒，因此，慎重確定藥療方案。 3.1妊娠期藥物代謝動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn) 與正常成年人相比，藥物在孕婦體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)有較大差異。導(dǎo)致這些差異的重要原因是由于胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的需要，孕婦體內(nèi)各系統(tǒng)(x236。tǒng)發(fā)生一系列適應(yīng)性的生理變化及胎兒胎盤(pán)的存在與激素的影響。,第九十五頁(yè)，共一百四十四頁(yè)。,3.1.1 藥物的吸收 妊娠早期惡心、嘔吐可減少藥物的吸收；由于大量雌激素、孕激素的影響，胃酸和胃蛋白酶分泌量減少、胃蠕動(dòng)減慢，使弱酸類(lèi)藥物如水楊酸鈉吸收減少，腸蠕動(dòng)減弱，增加(zēngjiā)藥物與粘膜的接觸機(jī)會(huì)，使弱堿類(lèi)藥物如鎮(zhèn)痛、安眠類(lèi)藥物的吸收增多。妊娠晚期，由于肺潮氣量和肺泡交換量的增加(zēngjiā)，吸氣量增加(zēngjiā)，使吸入性藥物吸收增加(zēngjiā)，可利用其它給藥途徑，使通過(guò)胃腸吸收藥物迅速達(dá)到有效水平。,第九十六頁(yè)，共一百四十四頁(yè)。,3.1.2 藥物的分布 正常妊娠期血漿容積(r243。ngjī)約增加50%，體重平均增長(zhǎng)1020kg。藥物吸收后進(jìn)入增多的血漿、體液及脂肪組織中，使藥物稀釋程度增加。這一影響如果沒(méi)有其他的藥代動(dòng)力學(xué)變化補(bǔ)償，則藥物需要量應(yīng)高于非孕婦女。1/3的孕婦有水腫，可使細(xì)胞外的容量增加，水溶性藥物的Vd在正常人上比較小，而在孕婦則顯著增加，雖然清除沒(méi)有改變，但其延長(zhǎng)。,第九十七頁(yè)，共一百四十四頁(yè)。,妊娠期血漿容積增加，使血漿白蛋白濃度減低，形成生理性的血漿蛋白低下。同時(shí)妊娠期很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)泌素等物質(zhì)所占據(jù)，使藥物蛋白結(jié)合能力下降。與蛋白結(jié)合的藥物是無(wú)活性的，藥物非結(jié)合部分(b249。 fen)即游離藥物能起藥物效果及藥物不良反應(yīng)，并能經(jīng)胎盤(pán)輸送給胎兒。游離藥物增多，使孕婦用藥效力增高。試管試驗(yàn)證實(shí)妊娠期藥物非結(jié)合部分(b249。 fen)增加的常用藥有：地西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥、利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛爾、水楊酸、磺胺異噁唑。,第九十八頁(yè)，共一百四十四頁(yè)。,3.1.3 藥物的生物轉(zhuǎn)化 體內(nèi)藥物主要在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，而失去藥理活性并轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝產(chǎn)物而利于排出體外。生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱(chēng)為消除。 肝臟微粒體的細(xì)胞色素(s232。 s249。)P450酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，微粒體還存在水解酶及葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶。葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶可促進(jìn)經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)的藥物與葡萄糖醛酸結(jié)合。在妊娠葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性降低，肝臟酶系統(tǒng)功能變化，使肝臟生物轉(zhuǎn)化功能有所下降，易產(chǎn)生蓄積性中毒。,第九十九頁(yè)，共一百四十四頁(yè)。,3.1.4 藥物的排泄 腎臟是藥物的主要排泄器官。妊娠期腎血流量幾乎增加1倍，腎小球?yàn)V過(guò)量增加2/3，可使某些藥物排出量增多，如妊娠期尿素、肌酐、氨基酸、葡萄糖、水溶性維生素及地高辛、鋰鹽、氨芐青霉素、頭孢氨芐、慶大霉素等排出量增多，尿中含量較高。 藥物還可通過(guò)膽汁自腸道排出。妊娠期由于葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活力降低，結(jié)合(ji233。h233。)的藥物量減少，在肝腸循環(huán)中再吸收量會(huì)增多，使藥物在血液內(nèi)及組織內(nèi)半衰期延長(zhǎng)。 哺乳期乳汁也是藥物排泄的途徑，由于乳汁PH值比血漿略低，堿性藥物可自乳汁排泄，從而對(duì)新生兒產(chǎn)生一定影響。,第一百頁(yè)，共一百四十四頁(yè)。,3.2 藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn) 在整個(gè)妊娠期，母體胎盤(pán)胎兒形成一個(gè)生物學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的單位(dānw232。i)，三者中胎盤(pán)這一胎兒的特殊器官起著重要的傳送作用，胎盤(pán)功能十分復(fù)雜，胎血和母血并不直接流通，而由胎盤(pán)絨毛膜板相隔，它不但具有代謝和內(nèi)分泌功能，且具有生物模特性，故相當(dāng)多的藥物可通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和被動(dòng)擴(kuò)散通過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。由于只有分子狀態(tài)的藥物通過(guò)，所以擴(kuò)散速率依賴(lài)于游離藥物的濃度、藥物的脂溶性和藥物的電離程度。,第一百零一頁(yè)，共一百四十四頁(yè)。,藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)部位是血管合體膜，它由合體細(xì)胞、合體細(xì)胞基底膜、絨毛間質(zhì)、毛細(xì)血管(m225。o x236。 xu232。 ɡuǎn)基底膜及毛細(xì)血管(m225。o x236。 xu232。 ɡuǎn)內(nèi)皮細(xì)胞5層組成的生物膜。正常足月妊娠時(shí)絨毛的總交換面積可達(dá)1012平方米，其厚度由25μm變?yōu)?μm，使母一胎間生物膜變薄，交換更容易。,第一百零二頁(yè)，共一百四十四頁(yè)。,3.2.1 藥物經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式 （1）單純擴(kuò)散：根據(jù)擴(kuò)散原理，物質(zhì)可通過(guò)(tōnggu242。)細(xì)胞膜從高濃度區(qū)被動(dòng)地?cái)U(kuò)散至低濃度區(qū)。絨毛間血竇中某物質(zhì)增多時(shí)，該物質(zhì)輸送到胎兒的速度增快；相反，胎兒體內(nèi)某物質(zhì)濃度增多時(shí)，則由母血經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)速度減低。水、電解質(zhì)、氣體及分子量小于1000的藥物都是靠這種單純擴(kuò)散方式通過(guò)(tōnggu242。)胎盤(pán)。 另外，孕婦體內(nèi)還存在一種“促易擴(kuò)散”現(xiàn)象。即某些物質(zhì)在胎盤(pán)內(nèi)的特異載體系統(tǒng)作用下，其擴(kuò)散速度遠(yuǎn)快于單純擴(kuò)散。例如葡萄糖即是以這種方式通過(guò)胎盤(pán)。,第一百零三頁(yè)，共一百四十四頁(yè)。,（2）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：物質(zhì)通過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜從低濃度區(qū)逆方向擴(kuò)散至高濃度處，需消耗能量。氨基酸、水溶性微生(wēi shēnɡ)素、電解質(zhì)K+、Na+及免疫球蛋白等，在胎兒血中濃度均高于母血，通過(guò)此形式經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)。 （3）胞飲作用：母體血漿中的大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)、病毒及抗體等被胎盤(pán)合體細(xì)胞吞裹入細(xì)胞內(nèi)，直接進(jìn)入胎兒血中。 （4）經(jīng)膜孔或細(xì)胞裂隙通過(guò)：這種轉(zhuǎn)運(yùn)方式較少見(jiàn)。胎盤(pán)小孔與胃腸道及血腦屏障的小孔相似。直徑約1nm，只限于分子量小于100的分子才能通過(guò)。,第一百零四頁(yè)，共一百四十四頁(yè)。,3.2.2 藥物在胎盤(pán)的代謝 部分藥物需要在胎盤(pán)經(jīng)過(guò)代謝轉(zhuǎn)化，才能成為容易經(jīng)胎盤(pán)輸送的物質(zhì)，例如母血中葡萄糖在入胎兒循環(huán)以前，需經(jīng)胎盤(pán)磷氧基化，轉(zhuǎn)變?yōu)楣?。胎盤(pán)中有許許多多的有活力的酶系統(tǒng)，具有生物合成及降解藥物的功能，因此有些藥物通過(guò)胎盤(pán)代謝增加活性，而有些藥物則減低活性.如天然或人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇及潑尼松通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)化為失活的11酮衍化物；地塞米松(d236。 sāi mǐ sōnɡ)通過(guò)胎盤(pán)不經(jīng)代謝進(jìn)入胎體。因此，選擇藥物時(shí)須注意，如治療孕婦疾病可用潑尼松，治療胎兒疾病宜用地塞米松(d236。 sāi mǐ sōnɡ)。,第一百零五頁(yè)，共一百四十四頁(yè)。,3.2.3 影響藥物經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)的因素 （1）藥物的理化性質(zhì)：藥物的脂溶性對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)作用很重要。脂溶化合物容易經(jīng)胎盤(pán)擴(kuò)散方式通過(guò)胎盤(pán)。相反，脂肪不溶解的物質(zhì)經(jīng)過(guò)胎盤(pán)較慢。不溶于脂肪的藥物如琥珀膽堿，防已箭毒（dTubocurarine）及肝素是高度離子化的，這些化合物經(jīng)過(guò)胎盤(pán)非常慢。 電荷影響經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)的速度，離子化程度低的經(jīng)胎盤(pán)較快。Na+、K+及CL能透過(guò)胎盤(pán)，但這些離子比水、尿素(ni224。o s249。)及其他未負(fù)電荷的小分子穿過(guò)胎盤(pán)的速度慢。,第一百零六頁(yè)，共一百四十四頁(yè)。,一般來(lái)說(shuō)，小分子量物質(zhì)比大分子量物質(zhì)擴(kuò)散速度快。分子量為250500的藥物一般穿過(guò)胎盤(pán)(tāip225。n)都很容易；分子量為7001000的物質(zhì)，如多肽及蛋白質(zhì)穿過(guò)胎盤(pán)(tāip225。n)較慢；分子量大于1000的物質(zhì)很少能通過(guò)胎盤(pán)(tāip225。n)。 藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合能力的高低與通過(guò)胎盤(pán)量成反比，因與蛋白結(jié)合后分子量較大、不易通過(guò)胎盤(pán)。甲氧芐青霉素及雙氯青霉素與蛋白結(jié)合率分別為40%及96%，故前者通過(guò)胎盤(pán)較快。,第一百零七頁(yè)，共一百四十四頁(yè)。,（2）胎盤(pán)絨毛及毛細(xì)血管的發(fā)育 （3）母體胎盤(pán)循環(huán)狀況：妊娠足月胎盤(pán)母體循環(huán)是靠?jī)烧唛g壓力差推動(dòng)的低壓系統(tǒng)，以每搏輸出量的10%15%流向子宮，而其中70%流向絨毛間隙，可達(dá)到600ml/min左右，絨毛間隙的容積約為150ml，所以血液可每分鐘交換34次，血流量充足，血流速度快，母胎間擴(kuò)散快。 （4）胎兒胎盤(pán)循環(huán)情況：胎兒心臟將胎血經(jīng)臍動(dòng)脈排入胎盤(pán)絨毛毛細(xì)血管內(nèi)，經(jīng)過(guò)與母體進(jìn)行物質(zhì)交換后經(jīng)臍靜脈回到胎兒體內(nèi)(tǐ n232。i)，一個(gè)途徑經(jīng)胎兒肝臟至下腔靜脈再至胎兒右心，另一途徑經(jīng)靜脈導(dǎo)管直接進(jìn)入胎兒循環(huán)，不經(jīng)過(guò)肝臟，而胎兒肝臟自16周開(kāi)始即有氧化物質(zhì)功能。不經(jīng)過(guò)胎肝的藥物，則對(duì)胎兒作用較大。,第一百零八頁(yè)，共一百四十四頁(yè)。,3.3 胎兒的藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 胎盤(pán)不能有效保護(hù)胎兒免受藥物的影響，大多數(shù)藥物可經(jīng)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)(tǐ n232。i)，且有相當(dāng)多的藥物經(jīng)過(guò)代謝可形成有害物質(zhì)，而致胚胎死亡或致畸形。 3.3.1 藥物在胎兒體內(nèi)的吸收 藥物經(jīng)胎盤(pán)屏障轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒體內(nèi)，并經(jīng)羊膜進(jìn)入羊水中。而羊水內(nèi)的蛋白含量?jī)H為母體蛋白值的1/101/20，故藥物以游離型形式為主。妊娠12周后，藥物可被胎兒吞咽進(jìn)入胃腸道，并被吸收入胎兒血循環(huán)，其代謝產(chǎn)物由胎尿中排出，排出的部分代謝物，又可被胎兒重吸收入胎兒血循環(huán)，形成羊水腸道循環(huán)。,第一百零九頁(yè)，共一百四十四頁(yè)。,3.3.2 胎兒藥物的分布 血循環(huán)量對(duì)胎兒體內(nèi)的藥物分布有較大影響，由于胎兒的肝、腦等器官在身體的比例相對(duì)較大，血流量多，藥物經(jīng)臍靜脈約有60%80%進(jìn)入肝，故肝內(nèi)藥物濃度(n243。ngd249。)高。臍靜脈經(jīng)門(mén)脈與下腔靜脈進(jìn)入右心是主要通道。另有部分靜脈血由靜脈導(dǎo)管直接入下腔靜脈到達(dá)右心房，減少了藥物在肝內(nèi)的代謝，增高了藥物直接到達(dá)心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度(n243。ngd249。)，這一點(diǎn)在對(duì)母體快速靜脈給藥時(shí)應(yīng)予足夠重視。,第一百一十頁(yè)，共一百四十四頁(yè)。,3.3.3 胎兒的藥物代謝 許多藥物的代謝在肝臟中進(jìn)行，而胎盤(pán)和腎上腺也承當(dāng)某些藥物的代謝任務(wù)，胎盤(pán)能代謝的僅限于幾類(lèi)酶所作用的物質(zhì)，如甾體類(lèi)、多環(huán)碳?xì)浠衔?。腎上腺內(nèi)代謝的酶作用物可能與肝相同。但胎兒肝的酶缺乏，對(duì)藥物的代謝能力低，因而出現(xiàn)某些藥物的胎兒血濃度高于母體。有報(bào)道(b224。od224。o)孕婦用乙醚、巴比妥、鎂鹽、維生素B或維生素C后，胎兒的藥物濃度較母體高出一倍甚或數(shù)倍。多數(shù)藥物經(jīng)胎兒體內(nèi)代謝后其活性下降。但是，有些藥物代謝后其降解物具有毒性。例如，苯妥英鈉經(jīng)胎肝微粒酶作用，生成對(duì)羥基苯妥英鈉，后者可干擾葉酸代謝，競(jìng)爭(zhēng)核酸合成酶，呈現(xiàn)致畸作用，尤其當(dāng)并用苯巴比妥時(shí)，藥酶被誘導(dǎo)，苯妥英鈉轉(zhuǎn)化量增多，致畸作用也增強(qiáng)。,第一百一十一頁(yè)，共一百四十四頁(yè)。,3.3.4 胎兒的藥物排泄 妊娠1114周時(shí)，胎兒腎雖有排泄功能，但因腎小球?yàn)V過(guò)率低，藥物及降解排泄延緩，尤其代謝后形成極性和水溶性均較大的物質(zhì)，較難通過(guò)胎盤(pán)屏障向母體轉(zhuǎn)運(yùn)，而胎兒體內(nèi)(tǐ n232。i)存積造成損害。 3.4 妊娠期與哺乳期合理用藥的基本原則 3.4.1 妊娠期 （1）藥物對(duì)胎兒的不良影響 著床期（517日），藥物對(duì)胎兒的干擾能導(dǎo)致流產(chǎn)。胚胎期（1757日）胎兒分化形成主要器官，藥物對(duì)此期的干擾可使形態(tài)不正常，如四肢不全，先天性心臟缺陷等，胎兒期，胎兒進(jìn)一步發(fā)展成熟，雖然此期藥物對(duì)胎兒影響較小，但仍然應(yīng)少用藥。,第一百一十二頁(yè)，共一百四十四頁(yè)。,1）致畸：妊娠早期（即妊娠的頭3個(gè)月）是胚胎(pēitāi)器官和臟器的分化時(shí)期，最易受外來(lái)藥物的影響引起胎兒畸形。目前已證明確有致畸作用的藥物有：乙醇、反應(yīng)停、葉酸拮抗劑（如氨基蝶翅素），維生素A同質(zhì)構(gòu)物Isotretinoin及幾種性甾體激素（如乙烯雌酚、炔諾酮）。另外幾種被列為妊娠期禁用及對(duì)胎兒有害藥物是：口服避孕藥片、某些活病毒疫苗（如風(fēng)疹疫苗）、放射性碘、三美沙酮（治療小癲癇發(fā)作的抗驚厥藥）以及一些合成的甾體激素包括舒經(jīng)酚，都是孕婦禁用的藥物。,第一百一十三頁(yè)，共一百四十四頁(yè)。,2）神經(jīng)中樞抑制和神經(jīng)系統(tǒng)損害：胚胎期已經(jīng)出現(xiàn)胚胎的中樞神經(jīng)活動(dòng)，妊娠期婦女服用鎮(zhèn)靜、安定、麻醉、止痛、抗組織胺或其他中樞神經(jīng)的制劑，可抑制胎兒神經(jīng)的活動(dòng)，并改變腦的發(fā)育。產(chǎn)程中給孕婦麻醉劑（如乙醚、氯仿等）、鎮(zhèn)痛藥（如嗎啡、哌替啶）、安定藥（如地西泮），可引起胎兒神經(jīng)中樞抑制及神經(jīng)系統(tǒng)損害，娩出的新生兒呈現(xiàn)不吃、不哭、體溫低、呼吸抑制或循環(huán)衰竭等。 3）溶血：臨產(chǎn)期使用某些藥物如抗瘧藥、磺胺類(lèi)、硝基呋喃類(lèi)、解熱鎮(zhèn)痛藥如氨基比林、大劑量脂溶性維生素K等，對(duì)紅細(xì)胞缺乏葡萄糖6磷酸脫氫酶者可引起溶血。 4）出血：妊娠后期孕婦使用雙香豆素類(lèi)抗凝藥，大劑量苯巴比妥或長(zhǎng)期服用阿司匹林治療，可導(dǎo)致胎兒嚴(yán)重(y225。nzh242。ng)出血，甚至死胎。,第一百一十四頁(yè)，共一百四十四頁(yè)。,5）其他不良影響：氨基糖苷類(lèi)抗生素可致胎兒永久性耳聾及腎臟損害；妊娠5個(gè)月后用四環(huán)素可使嬰兒牙齒黃染，牙釉質(zhì)發(fā)育不全，骨生長(zhǎng)障礙；噻嗪類(lèi)利尿藥可引起死胎，胎兒電解質(zhì)紊亂，血小板減少癥；氯喹引起視神經(jīng)損害，智力障礙和驚厥；長(zhǎng)期應(yīng)用(y236。ngy242。ng)氯丙嗪可使嬰兒視網(wǎng)膜病變；抗甲狀腺藥如硫脲嘧啶、他巴唑、碘劑可影響胎兒甲狀腺功能，導(dǎo)致死胎、先天性甲狀腺功能低下或胎兒甲狀腺腫大，甚至壓迫呼吸道引起窒息；孕婦攝入過(guò)量維生素D導(dǎo)致新生兒鈣過(guò)高、智力障礙，腎或肺小動(dòng)脈狹窄及高血壓；妊娠期缺乏維生素A引起新生兒白內(nèi)障；分娩前應(yīng)用(y236。ngy242。ng)氯霉素可引起新生兒循環(huán)障礙和灰嬰綜合征。 近幾年對(duì)胎兒體格發(fā)育的測(cè)定有很大進(jìn)展，因而有可能觀察到藥物對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響，現(xiàn)認(rèn)為龍古丁、普萘洛爾、潑尼松及中樞神經(jīng)抑制藥均可影響胎兒發(fā)育，并要特別重視妊娠后半期對(duì)胎兒發(fā)育的危害性。,第一百一十五頁(yè)，共一百四十四頁(yè)。,6）妊娠期間慎用或禁用的藥物 A 鎮(zhèn)痛藥類(lèi) a、阿片類(lèi)：阿片及其生物堿對(duì)呼吸中樞有抑制作用，分娩時(shí)期，以免(yǐmiǎn)影響新生兒，孕婦對(duì)阿片如有依賴(lài)性，即時(shí)臨產(chǎn)時(shí)停用，新生兒也會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀，甚至死亡。 b、水楊酸鹽：懷孕早期用水楊酸鹽可引起軟骨發(fā)育不全，腦積水，先天性心臟病等；可能引起低凝血酶血癥而致新生兒出血。懷孕后期使用可增加產(chǎn)后出血，延緩分娩。大劑量時(shí)可使嬰兒發(fā)生核黃疸癥。孕婦需用解熱鎮(zhèn)痛劑時(shí)，可以撲熱息痛代替水楊酸鹽類(lèi)藥物。,第一百一十六頁(yè)，共一百四十四頁(yè)。,B 麻醉藥 a、局部麻醉藥：局部麻藥容易通過(guò)胎盤(pán)而引起胎兒高鐵血紅蛋白血癥，還可減少胎盤(pán)流而致胎兒受損。大劑量時(shí)可引起孕婦高血壓。 b、全身麻醉藥：孕婦臨產(chǎn)時(shí)給乙醚或環(huán)丙烷，可使新生兒發(fā)生抑制；經(jīng)常接觸這些藥物的孕婦，可能增加流產(chǎn)的發(fā)生率和嬰兒的先天性缺陷。 C 抗菌藥 a、四環(huán)素：能抑制胎兒骨的生長(zhǎng)發(fā)育，有致畸作用，懷孕18周后孕婦不宜(b249。y237。)使用。 b、鏈霉素：鏈霉素及其它氨