【正文】 頁。,給藥方案 給藥期限 較短的毒性研究獲得的信息可為較長的毒性研究設計提供給藥劑量、給藥頻率等方面的參考 臨床試驗中獲得的信息有助于給藥期限較長的動物毒性研究方案的設計，降低藥物開發(fā)的風險 支持不同的臨床研究或上市申請的不同給藥期限的長期毒性試驗的內容應完整、規(guī)范(guīf224。n)，對結果的分析評價應科學、合理,長期毒性(d x236。nɡ)試驗,第六十五頁，共八十頁。,長期毒性試驗(sh236。y224。n)的給藥期限（不含恢復期）,長期(ch225。ngqī)毒性試驗,第六十六頁，共八十頁。,檢測指標 除必需的檢測指標外，應根據(jù)受試物的特點(t232。diǎn)，有針對性地增加相應的檢測 血液學指標10項 血液學生化學指標16項 尿液分析6項 組織病理學檢查：嚙齒類動物30項 非嚙齒類動物33項,長期毒性(d x236。nɡ)試驗,第六十七頁，共八十頁。,毒物代謝動力學（簡稱毒代動力學） 系指結合毒性試驗進行(j236。nx237。ng)的考察藥物系統(tǒng)暴露的代謝動力學研究 描述實驗動物的系統(tǒng)暴露與暴露劑量、暴露時間和毒理學結果之間的關系 小動物試驗設立衛(wèi)星組專門進行毒代動力學試驗 毒理學試驗應進行毒代動力學檢測,長期毒性(d x236。nɡ)試驗,第六十八頁，共八十頁。,結果分析評價 動物是否發(fā)生毒性反應 描述毒性反應的性質和程度 毒性起始時間、程度、持續(xù)時間以及可逆性等 靶器官 確定安全范圍 NOAEL 探討可能(kěn233。ng)的毒性作用機制,長期(ch225。ngqī)毒性試驗,第六十九頁，共八十頁。,結果分析評價 均值數(shù)據(jù)和單個數(shù)據(jù) 嚙齒類動物 組均值的意義通常(tōngch225。ng)大于單個動物數(shù)據(jù)的意義 實驗室歷史背景數(shù)據(jù)和文獻數(shù)據(jù)可以為結果的分析提供參考 非嚙齒類動物 單個動物的試驗數(shù)據(jù)往往具有重要的毒理學意義 須與給藥前數(shù)據(jù)、對照組數(shù)據(jù)和實驗室歷史背景數(shù)據(jù)進行多重比較,長期(ch225。ngqī)毒性試驗,第七十頁，共八十頁。,結果(jiē guǒ)分析評價 統(tǒng)計學意義與生物學意義 正確利用統(tǒng)計學假設檢驗有助于確定試驗結果的生物學意義，但具有統(tǒng)計學意義并不一定代表具有生物學意義 在判斷生物學意義時應考慮到參數(shù)變化的劑量反應關系、其他相關參數(shù)的改變、與歷史背景數(shù)據(jù)的比較 重視組織病理學檢查結果,長期毒性(d x236。nɡ)試驗,第七十一頁，共八十頁。,毒性反應的臨床意義 動物長期毒性試驗的結果一般不會完全再現(xiàn)于人體臨床試驗 如果沒有試驗或文獻依據(jù)證明(zh232。ngm237。ng)受試物對動物的毒性反應與人體無關，在進行藥物評價時必須首先假設人最為敏感，長期毒性試驗中動物的毒性反應將會在臨床試驗中再現(xiàn),長期(ch225。ngqī)毒性試驗,第七十二頁，共八十頁。,動物試驗的局限性 不同物種、同物種不同種屬或個體之間對于某一受試物的毒性反應可能存在差異 一種動物不能完全反映人體可能出現(xiàn)的毒性 有些毒性反應目前(m249。qi225。n)在動物中難以檢測 如頭痛、頭昏、頭暈、腹脹、皮膚搔癢、視物模糊等,長期(ch225。ngqī)毒性試驗,第七十三頁，共八十頁。,長期(ch225。ngqī)毒性試驗,Harry Olson, etal. Concordance of the Toxicity of Pharmaceuticals in Humans and in Animals. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2000, 32: 56–67.,第七十四頁，共八十頁。,長期(ch225。ngqī)毒性試驗,Harry Olson, etal. Concordance of the Toxicity of Pharmaceuticals in Humans and in Animals. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2000, 32: 56–67.,第七十五頁，共八十頁。,長期(ch225。ngqī)毒性試驗,局限性≠不重要(zh242。ngy224。o),第七十六頁，共八十頁。,什么是階段性 是藥品研發(fā)的基本規(guī)律 新藥研發(fā)是一個系統(tǒng)工程 高投入 逐漸推進(tuīj236。n)，逐漸釋放風險 研發(fā)過程中CMC方面不斷變化完善 臨床研究中發(fā)現(xiàn)新問題,階段性問題(w232。nt237。),第七十七頁，共八十頁。,具體情況 圍繞臨床研究方案進行毒性試驗 時間、適應癥、受試者、不同類型(l232。ix237。ng)藥物 有針對性地進行毒性試驗 主要涉及 重復給藥毒性試驗、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性,階段性問題(w232。nt237。),第七十八頁，共八十頁。,第七十九頁，共八十頁。,內容(n232。ir243。ng)總結,關于一般藥理、急性毒性和長期毒性研究。觀察不良反應的劑量—反應關系，時效關系。制劑特點：緩釋制劑。嚙齒類與非嚙齒類對藥物的敏感性明顯不同。選擇合適的試驗方法及統(tǒng)計學方法。判斷受試物反復給藥的毒性靶器官或靶組織。健康、未孕，動物體重差異應在平均體重的20％之內。均值數(shù)據(jù)和單個數(shù)據(jù)。實驗室歷史背景數(shù)據(jù)和文獻數(shù)據(jù)可以為結果的分析提供(t237。gōng)參考。不同物種、同物種不同種屬或個體之間對于某一受試物的毒性反應可能存在差異。階段性問題,第八十頁，共八十頁。,