化學毒物的一般毒性作用-資料下載頁
2025-01-13 10:59本頁面
【正文】 甚至終生）反復接觸低劑量的化學毒物所產(chǎn)生的毒性效應。 概念 目的 ?研究受試物亞慢性毒性劑量 反應關(guān)系，確定未觀察到有害作用的劑量和其觀察到有害作用的最低劑量，提出安全限量參考值。 ?觀察受試物亞慢性毒性效應譜、毒作用特點和毒作用靶器官 目的 ?觀察受試物亞慢性毒性作用的可逆性 ?為慢性毒理試驗的劑量設計和觀察指標選擇提供依據(jù) ?為在其它試驗中發(fā)現(xiàn)的或未發(fā)現(xiàn)的毒作用提供新的信息，比較不同動物物種毒效應的差異，為受試物毒性機制和將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。 亞慢性毒性試驗方法的要點 ?動物選擇 ?品種和品系 ?性別、年齡和動物數(shù)：兩種性別的離乳動物（大鼠 6~8w） ?SPF級動物 二、亞慢性和慢性毒性試驗設計 （一）實驗動物選擇 亞慢性和慢性毒性試驗 亞慢性毒性試驗 年齡： 大鼠 80~100g 狗 8~12月 小鼠 10~15g 數(shù)量： 小動物 ≥20 大動物 ≥6 性別： 雌雄各半 慢性毒性試驗 年齡： 大鼠 50~70g 狗 8月 小鼠 初斷乳 數(shù)量： 小動物 ≥40 大動物 ≥8 性別： 雌雄各半 亞慢性毒性試驗方法的要點 ?染毒方式 ?劑量選擇和分組 ?3個劑量組和一個陰性（溶劑）對照組，高 引起明顯毒性和少量動物死亡；低 無中毒反應，相當于未觀察到有害作用劑量（ NOAEL），設一個中間劑量組，最好是相當于觀察到有害作用的最低劑量（ LOAEL） ?人擬用劑量的 100倍，組矩以 3~10倍為宜，不低于 2倍 亞慢性毒性試驗方法的要點 ?觀察指標 外觀 生長發(fā)育 行為功能 毒性體征 最終體重 臟器濕重 臟 /體比 亞慢性、慢性 毒性試驗過程 活殺解剖 器官 /組織 大體尸解 固定 /染色 顯微鏡檢查 生物體液 血液學 血清 化學 生化學 尿分析 生物學標志 酶 內(nèi)源性成分 膽汁 尿 臟器系數(shù) 亞性毒性作用概念和目的 ?概念：實驗動物或人長期（甚至終身）反復接觸外源化學物所產(chǎn)生的毒性效應，長期一般指 2年 ?目的 ?研究慢性毒性劑量 反應關(guān)系。確定長期接觸造成有害作用的最低劑量（ LOAEL）或閾劑量和未造成有害作用的劑量（ NOEAL），為制定人類接觸時的安全限量標準，如最高容許濃度（ MAC）和每日容許攝入量（ ADI）以及危險 度評價提供毒理學依據(jù)。 亞性毒性作用概念和目的 ?觀察慢性毒性效應譜、毒作用特點和毒作用靶器官 ?觀察慢性毒作用的可逆性 ?為毒性機制研究和將毒性結(jié)果外推到人提供依據(jù)。 慢性毒性試驗方法的要點 ?實驗動物：初斷乳動物 ?染毒時限：工業(yè)毒物一般為 6個月，食品和環(huán)境毒物為 1~2年 ?分組和劑量： 4組，以亞慢性試驗的 LOAELD確定， 1/5~1/2為高劑量組； 1/50~1/10為中劑量組；1/100為低劑量?；蛞?LD50設計： 1/10為高劑量組，1/100為中劑量組， 1/1000為低劑量組。 ?觀察指標：同亞慢性，組織病理學是非常重要的和必不可少的，最客觀最有說服力的指標。 主要毒性作用機制 ? 對生物膜的損害：膜通透性、流動性、和膜表面電荷 ? 化學毒物對細胞鈣穩(wěn)態(tài)的影響：破壞正常生命活動所需的由第一信使刺激而產(chǎn)生的短暫的鈣瞬變，危及細胞器和功能和骨架的結(jié)構(gòu)，最終激活不可逆的細胞分解代謝的過程 主要毒性作用機制 ? 機體內(nèi)生物大分子的氧化損傷：化學毒物在機體內(nèi)代謝（主要是氧化還原反應）產(chǎn)生自由基 ? 脂質(zhì)過氧化損傷 ：細胞器和細胞膜結(jié)構(gòu)破壞 引起細胞毒性 對 DNA的影響（氧化和加合） LDL的氧化修飾 ? 蛋白質(zhì)氧化損傷 ：引起蛋白質(zhì)凝集、交聯(lián)、降解、斷裂，出現(xiàn)生理功能受損 主要毒性作用機制 ? 核酸的氧化損傷 ： DNA斷裂，缺失突變 啟動修復系統(tǒng)，如修復功能受 損，引起突變 活化癌基因
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