【正文】 激活受體,第五十四頁(yè)，共七十四頁(yè)。,TZD主要包括羅格列酮和吡格列酮，現(xiàn)已在臨床(l237。n chu225。nɡ)得到廣泛應(yīng)用，羅格列酮或吡格列酮是目前改善胰島素抵抗最顯著的一類藥物，同時(shí)對(duì)B細(xì)胞也具較好的保護(hù)作用,其不僅可較好地改善糖代謝，且對(duì)許多心血管疾病的危險(xiǎn)因子如高血壓、脂代謝紊亂、高纖維蛋白原和炎癥因子等也有有益的作用,第五十五頁(yè)，共七十四頁(yè)。,TZD與胰島素抵抗 : 已有充分的實(shí)驗(yàn)室和臨床證據(jù)證實(shí)噻唑烷二酮藥物是強(qiáng)效的胰島素增敏劑。與安慰劑比較，TZD如羅格列酮可使2型糖尿病胰島素抵抗減輕33%(提高HOMAIR指數(shù)評(píng)價(jià)(p237。ngji224。))，肌肉葡萄糖攝取率增加38%，全身葡萄糖攝取增加44% .,第五十六頁(yè)，共七十四頁(yè)。,TZD與高血壓 TZD與脂代謝紊亂 TZD與血漿PAI1水平 TZD與抗炎癥(y225。nzh232。ng)作用 TZD與白蛋白尿 TZD與多囊卵巢綜合征,第五十七頁(yè)，共七十四頁(yè)。,激活PPAR? 改善(gǎish224。n)胰島素抵抗,PPAR?,RXR,,,,,,PPAR?激活劑,基因(jīyīn)轉(zhuǎn)錄,蛋白(d224。nb225。i)合成,視黃酸,增加對(duì)胰島素的反應(yīng) – 增加葡萄糖攝取 – 降低脂肪酸釋放,Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001。 3 (Suppl 1):S11–S19.,第五十八頁(yè)，共七十四頁(yè)。,Rosiglitazone favourably modifies adipocyte secretory profiles,Adiponectin ?脂聯(lián)素,Resistin ?,Angiotensin II ?,TNF a ?,PAI1 ?,Free fatty acids ?,Leptin ?,,第五十九頁(yè)，共七十四頁(yè)。,α–糖苷酶抑制劑,第六十頁(yè)，共七十四頁(yè)。,拜唐蘋174。顯著降低餐后血糖(xu232。t225。ng)峰值,Dimitriadis G, et al. Metabolism 1982。31:841–3.,第六十一頁(yè)，共七十四頁(yè)。,拜唐蘋174。顯著降低(ji224。ngdī) IGT人群試驗(yàn)餐后血糖和胰島素水平,第六十二頁(yè)，共七十四頁(yè)。,拜唐蘋174。顯著降低IGT人群的心血管事件(sh236。ji224。n)發(fā)病危險(xiǎn),91% p=0.0226,心肌梗死(xīn jī ɡěnɡ sǐ),34% p=0.0059,高血壓,49% p=0.0326,任一心血管事件(sh236。ji224。n),63,Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23。290(4):48694,STOP NIDDM,STOPNIDDM試驗(yàn)是第一個(gè)藥物預(yù)防高血壓的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究,第六十三頁(yè)，共七十四頁(yè)。,對(duì)于食欲旺盛且餐后血糖(xu232。t225。ng)水平較高的2型糖尿病代謝綜合征患者，α–糖苷酶抑制劑也是一種不錯(cuò)的選擇,第六十四頁(yè)，共七十四頁(yè)。,胰島素促泌劑,第六十五頁(yè)，共七十四頁(yè)。,2型糖尿病患者(hu224。nzhě)和肥胖者脂肪 細(xì)胞上的GLUT4表達(dá),第六十六頁(yè)，共七十四頁(yè)。,對(duì)GLUT4轉(zhuǎn)位(zhuǎn w232。i)/去磷酸化的作用,肌肉和脂肪細(xì)胞利用葡萄糖的限速 步驟是葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。 胰島素可刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子 (GLUT4)從細(xì)胞內(nèi)向漿膜轉(zhuǎn)位并增 強(qiáng)其活性，從而調(diào)節(jié)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。 格列美脲可增加胰島素抵抗性的脂肪 細(xì)胞和大鼠橫膈的 GLUT4轉(zhuǎn)運(yùn)子數(shù)目 并增強(qiáng)(zēngqi225。ng)其活性，提示格列美脲可增加 外周組織對(duì)葡萄糖的攝取，從而降低 血糖，即具有胰島素增敏作用；即使 沒(méi)有胰島素，格列美脲也能增加胰島素 抵抗性脂肪細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，即為擬 胰島素作用。,第六十七頁(yè)，共七十四頁(yè)。,分子學(xué)作用機(jī)制(jīzh236。)：格列美脲能通過(guò)非胰島素受體通路， 直接沿胰島素信號(hào)鏈向下傳遞。,Mueller, Molecular Medicine 6(11):907933,2000.,格列美脲增加(zēngjiā)外周組織對(duì)胰島素的敏感性,第六十八頁(yè)，共七十四頁(yè)。,伴2型糖尿病的代謝綜合征患者如果(rguǒ)血糖水平中重度升高，可選擇格列美脲，或與雙胍類、增敏劑、 α–糖苷酶抑制劑聯(lián)合用藥,第六十九頁(yè)，共七十四頁(yè)。,ACEI/ ARB類藥物,第七十頁(yè)，共七十四頁(yè)。,RAS抑制劑降低(ji224。ngdī)糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),1. HOPE Study 結(jié)果(jiē guǒ)(ACEI) －雷米普利較安慰劑組降低糖尿病發(fā)病危險(xiǎn) 2. LIFE Study 結(jié)果(ARB) －氯沙坦組較阿替洛爾組降低糖尿病發(fā)病危險(xiǎn) 3.VALUE結(jié)果 －纈沙坦組較氨氯地平組降低糖尿病發(fā)病危險(xiǎn),第七十一頁(yè)，共七十四頁(yè)。,血管緊張素 II 胰島素信號(hào) ↑ 胰島血流↑ 氧化應(yīng)激↑ 交感活性↑ 脂肪(zhīf225。ng)合成↑,ACEI,ARB,激活(jī hu243。)緩激肽 一氧化氮途徑,激活(jī hu243。)PPARγ,J of hypertens 2004。22:19,ACEI / ARB 抗糖尿病機(jī)制,第七十二頁(yè)，共七十四頁(yè)。,小 結(jié),MS是多重代謝危險(xiǎn)因素的聚集,盡管在諸多方面仍存在爭(zhēng)議,但早期有效的干預(yù)有利于糖尿病和心血管疾病的預(yù)防(y249。f225。ng) 炎癥和氧化應(yīng)激作為IR和MS的機(jī)制已經(jīng)得到多數(shù)人的認(rèn)可,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有望成為分子機(jī)制中新的研究熱點(diǎn) MS仍然缺乏具體病因靶點(diǎn)的治療,但抗氧化和抗炎治療的發(fā)展為我們提供新的選擇,第七十三頁(yè)，共七十四頁(yè)。,內(nèi)容(n232。ir243。ng)總結(jié),代謝綜合征與胰島素抵抗。白蛋白/肌酐比值≥30mg/g?；颊咄瑫r(shí)存在以下情況中3種或3種以上時(shí)可診斷(zhěndu224。n)為代謝綜合征：。1.體重指數(shù)≥25.0kg／m2 或男性腰圍85cm、女性腰圍80cm。3.收縮壓／舒張壓≥140／90mmHg及／或已確診為高血壓并治療者。爭(zhēng)議1：MS是否存在及是否應(yīng)該臨床診斷(zhěndu224。n)。?：由高胰島素葡萄糖鉗夾試驗(yàn)測(cè)定的葡萄糖利用率低于下1/4分?jǐn)?shù)。某些“代謝性“危險(xiǎn)因素傾向于共同存在而非機(jī)遇所致,第七十四頁(yè)，共七十