【正文】 IGT、DM、IR FPG＞110 mg/dl FPG＞5.6mmol/L 有 不要求 不要求 WHO：≥2項；( IR ) NCEPATP III：≥3項? 腹圍+另外任兩項 ?：由高胰島素葡萄糖鉗夾試驗測定的葡萄糖利用率低于下1/4分?jǐn)?shù),第十一頁，共七十四頁。,爭議(zhēngy236。)3：MS的病因或核心環(huán)節(jié)？,MS的主要病因和機(jī)制 肥胖和脂肪組織功能異常:腹型肥胖和“脂毒性”的作用 胰島素抵抗 多種介導(dǎo)MS 具體(j249。tǐ)成分的獨立因子(如來源肝、血管和免疫的分子) 組合,中心(zhōngxīn)性肥胖與IR“核心”之爭？,第十二頁，共七十四頁。,中心(zhōngxīn)性肥胖與IR“核心”之爭的意義？,AHA/NHLBI，IDF，ATPⅢ:強(qiáng)調(diào)中心性肥胖作為首要的致病因素 ACE/AACE,WHO：強(qiáng)調(diào)IR的核心作用 ADA/EASD：不認(rèn)同MS，認(rèn)為MS缺乏統(tǒng)一的致病因素 由于肥胖和IR密切相關(guān)，區(qū)別(qūbi233。)兩者的因果關(guān)系困難，故IDF認(rèn)為MS病因不明，中心性肥胖和IR可能是其基本病因。因此提出肥胖是MS的始動因素，而IR是MS的中心環(huán)節(jié),第十三頁，共七十四頁。,MS的共識(ɡ242。nɡ sh237。),盡管存在多種爭議，但ADA,IDF等各重要國際組織仍對以下達(dá)成共識： 某些“代謝性“危險因素傾向于共同存在而非機(jī)遇所致 這些危險因素單個或多個聯(lián)合作用增加心血管疾病和糖尿病的發(fā)病風(fēng)險 在發(fā)現(xiàn)一種危險因素后要主動尋找其他危險因素，一并(yīb236。ng)予以干預(yù) MS并非單一因素所致的，界限清楚的疾病單元,第十四頁，共七十四頁。,什么(sh233。n me)是胰島素抵抗?,胰島素抵抗（Insulin Resistance,IR): 是指一定量的胰島素與其特異性受體結(jié)合后生物效應(yīng)低于正常預(yù)計水平 表現(xiàn)為胰島素抑制肝葡萄糖輸出的作用減弱；外周組織尤其是肌肉、脂肪組織胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取減少(jiǎnshǎo)及代謝損害 (部位：肝臟、肌肉、脂肪。發(fā)生率：正常人 25%、IGT 75%、糖尿病 85%),第十五頁，共七十四頁。,代謝綜合征選擇性通路(tōngl249。)的影響,代謝信號傳導(dǎo)通路(tōngl249。) 生長信號傳導(dǎo)通路,糖脂代謝(d224。ixi232。)異常異常,血糖升高,影響心血管系統(tǒng)的生物活性 參與惡性腫瘤發(fā)生 刺激卵巢分泌雄激素異常增多,基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞增殖,,血壓升高，動脈粥樣硬化,PCOS,血脂異常,第十六頁，共七十四頁。,MS及IR的分子(fēnzǐ)機(jī)制研究進(jìn)展,第十七頁，共七十四頁。,分子(fēnzǐ)機(jī)制研究進(jìn)展,炎癥反應(yīng)(fǎny236。ng)與胰島素抵抗 氧化應(yīng)激與胰島素抵抗 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島素抵抗,第十八頁，共七十四頁。,炎癥(y225。nzh232。ng)與胰島素抵抗的關(guān)系,胰島素抵抗(dǐk224。ng),加重(jiāzh242。ng),促進(jìn)分泌,炎癥和胰島素抵抗相互促進(jìn)，互為因果,第十九頁，共七十四頁。,氧化應(yīng)激與胰島素抵抗(dǐk224。ng),肥胖、能量過剩，進(jìn)入脂肪組織的葡萄糖增加，脂肪組織中的內(nèi)皮細(xì)胞攝取葡萄糖增加，導(dǎo)致線粒體過度產(chǎn)生ROS，造成氧化損傷 高糖也能促進(jìn)脂肪(zhīf225。ng)細(xì)胞產(chǎn)生過多的ROS,第二十頁，共七十四頁。,氧化應(yīng)激引起胰島素抵抗(dǐk224。ng)的機(jī)制,過多的ROS激活NFκB、p38MAPK、JNK和己糖胺通路，導(dǎo)致IRS絲氨酸磷酸化，影響正常的酪氨酸磷酸化 ROS 減弱3T3L1脂肪細(xì)胞GLUT4的產(chǎn)生(chǎnshēng)和轉(zhuǎn)位 ROS通過影響脂肪細(xì)胞的分泌功能參與IR的發(fā)生,第二十一頁，共七十四頁。,氧化應(yīng)激對胰島素信號(x236。nh224。o)傳導(dǎo)的“雙重”意義,短暫適量的ROS是胰島素信號通路所必需的，發(fā)揮正向調(diào)節(jié)作用，使胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運發(fā)揮最大效能 過量和長時間的ROS會引起IR，導(dǎo)致(dǎozh236。)胰島素作用的缺陷。,第二十二頁，共七十四頁。,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島素抵抗(dǐk224。ng),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：由于某種原因使細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生理功能發(fā)生紊亂，導(dǎo)致蛋白質(zhì)折疊障礙或錯誤折疊的一種亞細(xì)胞病理狀態(tài)，表現(xiàn)為蛋白質(zhì)合成暫停、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白表達(dá)(biǎod225。)和細(xì)胞凋亡。 反映內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的指標(biāo)：PERK，eIF2α蛋白是否發(fā)生磷酸化,第二十三頁，共七十四頁。,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島素抵抗(dǐk224。ng),在肥胖狀態(tài)下，脂肪組織對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)需求增加，打破了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，出現(xiàn)錯誤折疊蛋白，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，持續(xù)存在的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激將激活肌醇需求激酶1α和JNK信號通路，進(jìn)而(j236。n 233。r)引發(fā)胰島素抵抗。,第二十四頁，共七十四頁。,“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激學(xué)說(xu233。 shuō)”下一個Banting獎？,2004年“氧化應(yīng)激學(xué)說(xu233。 shuō)”獲Banting獎 2007年“炎癥學(xué)說”獲Banting獎 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激學(xué)說 ？,第二十五頁，共七十四頁。,代謝(d224。ixi232。)綜合征的危害,第二十六頁，共七十四頁。,β 細(xì)胞(x236。bāo) 脂毒性 ↑ 游離脂肪酸（FFA） 甘油三酯↑,胰島素抵抗(dǐk224。ng),代償(d224。i ch225。nɡ)性高胰島素血癥 ↑ 具有遺傳易感性的β細(xì)胞凋亡 ↑ 高血糖,胰島的炎癥反應(yīng),胰島內(nèi)淀粉樣物質(zhì)沉積,Lebovitz, Eur. J. Pharmacol. 2004,胰島素抵抗進(jìn)一步加重對胰島β細(xì)胞的損害,第二十七頁，共七十四頁。,Lebovitz, Eur. J. Pharmacol. 2004,胰島素抵抗(dǐk224。ng)與心血管危險因子相關(guān),第二十八頁，共七十四頁。,IR,高胰島素血癥,內(nèi)皮功能障礙 慢性(m224。n x236。ng)炎性反應(yīng),加速(jiā s249。)動脈 粥樣硬化的發(fā)生,心血管疾病(j237。b236。ng),2型糖尿病,β細(xì)胞失代償 (IGT),微血管并發(fā)癥,MS,中心性肥胖,高血壓,血脂異常,凝血纖溶異常,高尿酸血癥,多囊卵巢綜合征,Cusi K, Diabetes Care, 2000,胰島素抵抗與代謝綜合征及心血管