【正文】 IGT、DM、IR FPG＞110 mg/dl FPG＞5.6mmol/L 有 不要求 不要求 WHO：≥2項；( IR ) NCEPATP III：≥3項? 腹圍+另外任兩項 ?：由高胰島素葡萄糖鉗夾試驗測定的葡萄糖利用率低于下1/4分數,第十一頁，共七十四頁。,爭議(zhēngy236。)3：MS的病因或核心環(huán)節(jié)？,MS的主要病因和機制 肥胖和脂肪組織功能異常:腹型肥胖和“脂毒性”的作用 胰島素抵抗 多種介導MS 具體(j249。tǐ)成分的獨立因子(如來源肝、血管和免疫的分子) 組合,中心(zhōngxīn)性肥胖與IR“核心”之爭？,第十二頁，共七十四頁。,中心(zhōngxīn)性肥胖與IR“核心”之爭的意義？,AHA/NHLBI，IDF，ATPⅢ:強調中心性肥胖作為首要的致病因素 ACE/AACE,WHO：強調IR的核心作用 ADA/EASD：不認同MS，認為MS缺乏統(tǒng)一的致病因素 由于肥胖和IR密切相關，區(qū)別(qūbi233。)兩者的因果關系困難，故IDF認為MS病因不明，中心性肥胖和IR可能是其基本病因。因此提出肥胖是MS的始動因素，而IR是MS的中心環(huán)節(jié),第十三頁，共七十四頁。,MS的共識(ɡ242。nɡ sh237。),盡管存在多種爭議，但ADA,IDF等各重要國際組織仍對以下達成共識： 某些“代謝性“危險因素傾向于共同存在而非機遇所致 這些危險因素單個或多個聯(lián)合作用增加心血管疾病和糖尿病的發(fā)病風險 在發(fā)現(xiàn)一種危險因素后要主動尋找其他危險因素，一并(yīb236。ng)予以干預 MS并非單一因素所致的，界限清楚的疾病單元,第十四頁，共七十四頁。,什么(sh233。n me)是胰島素抵抗?,胰島素抵抗（Insulin Resistance,IR): 是指一定量的胰島素與其特異性受體結合后生物效應低于正常預計水平 表現(xiàn)為胰島素抑制肝葡萄糖輸出的作用減弱；外周組織尤其是肌肉、脂肪組織胰島素介導的葡萄糖攝取減少(jiǎnshǎo)及代謝損害 (部位：肝臟、肌肉、脂肪。發(fā)生率：正常人 25%、IGT 75%、糖尿病 85%),第十五頁，共七十四頁。,代謝綜合征選擇性通路(tōngl249。)的影響,代謝信號傳導通路(tōngl249。) 生長信號傳導通路,糖脂代謝(d224。ixi232。)異常異常,血糖升高,影響心血管系統(tǒng)的生物活性 參與惡性腫瘤發(fā)生 刺激卵巢分泌雄激素異常增多,基因轉錄、細胞增殖,,血壓升高，動脈粥樣硬化,PCOS,血脂異常,第十六頁，共七十四頁。,MS及IR的分子(fēnzǐ)機制研究進展,第十七頁，共七十四頁。,分子(fēnzǐ)機制研究進展,炎癥反應(fǎny236。ng)與胰島素抵抗 氧化應激與胰島素抵抗 內質網應激與胰島素抵抗,第十八頁，共七十四頁。,炎癥(y225。nzh232。ng)與胰島素抵抗的關系,胰島素抵抗(dǐk224。ng),加重(jiāzh242。ng),促進分泌,炎癥和胰島素抵抗相互促進，互為因果,第十九頁，共七十四頁。,氧化應激與胰島素抵抗(dǐk224。ng),肥胖、能量過剩，進入脂肪組織的葡萄糖增加，脂肪組織中的內皮細胞攝取葡萄糖增加，導致線粒體過度產生ROS，造成氧化損傷 高糖也能促進脂肪(zhīf225。ng)細胞產生過多的ROS,第二十頁，共七十四頁。,氧化應激引起胰島素抵抗(dǐk224。ng)的機制,過多的ROS激活NFκB、p38MAPK、JNK和己糖胺通路，導致IRS絲氨酸磷酸化，影響正常的酪氨酸磷酸化 ROS 減弱3T3L1脂肪細胞GLUT4的產生(chǎnshēng)和轉位 ROS通過影響脂肪細胞的分泌功能參與IR的發(fā)生,第二十一頁，共七十四頁。,氧化應激對胰島素信號(x236。nh224。o)傳導的“雙重”意義,短暫適量的ROS是胰島素信號通路所必需的，發(fā)揮正向調節(jié)作用，使胰島素介導的葡萄糖轉運發(fā)揮最大效能 過量和長時間的ROS會引起IR，導致(dǎozh236。)胰島素作用的缺陷。,第二十二頁，共七十四頁。,內質網應激與胰島素抵抗(dǐk224。ng),內質網應激：由于某種原因使細胞內質網生理功能發(fā)生紊亂，導致蛋白質折疊障礙或錯誤折疊的一種亞細胞病理狀態(tài)，表現(xiàn)為蛋白質合成暫停、內質網應激蛋白表達(biǎod225。)和細胞凋亡。 反映內質網應激的指標：PERK，eIF2α蛋白是否發(fā)生磷酸化,第二十三頁，共七十四頁。,內質網應激與胰島素抵抗(dǐk224。ng),在肥胖狀態(tài)下，脂肪組織對內質網需求增加，打破了內質網穩(wěn)態(tài)，出現(xiàn)錯誤折疊蛋白，引發(fā)內質網應激，持續(xù)存在的內質網應激將激活肌醇需求激酶1α和JNK信號通路，進而(j236。n 233。r)引發(fā)胰島素抵抗。,第二十四頁，共七十四頁。,“內質網應激學說(xu233。 shuō)”下一個Banting獎？,2004年“氧化應激學說(xu233。 shuō)”獲Banting獎 2007年“炎癥學說”獲Banting獎 內質網應激學說 ？,第二十五頁，共七十四頁。,代謝(d224。ixi232。)綜合征的危害,第二十六頁，共七十四頁。,β 細胞(x236。bāo) 脂毒性 ↑ 游離脂肪酸（FFA） 甘油三酯↑,胰島素抵抗(dǐk224。ng),代償(d224。i ch225。nɡ)性高胰島素血癥 ↑ 具有遺傳易感性的β細胞凋亡 ↑ 高血糖,胰島的炎癥反應,胰島內淀粉樣物質沉積,Lebovitz, Eur. J. Pharmacol. 2004,胰島素抵抗進一步加重對胰島β細胞的損害,第二十七頁，共七十四頁。,Lebovitz, Eur. J. Pharmacol. 2004,胰島素抵抗(dǐk224。ng)與心血管危險因子相關,第二十八頁，共七十四頁。,IR,高胰島素血癥,內皮功能障礙 慢性(m224。n x236。ng)炎性反應,加速(jiā s249。)動脈 粥樣硬化的發(fā)生,心血管疾病(j237。b236。ng),2型糖尿病,β細胞失代償 (IGT),微血管并發(fā)癥,MS,中心性肥胖,高血壓,血脂異常,凝血纖溶異常,高尿酸血癥,多囊卵巢綜合征,Cusi K, Diabetes Care, 2000,胰島素抵抗與代謝綜合征及心血管