【正文】 差,標(biāo)準(zhǔn)偏差SD：,相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD：,第九十六頁(yè)，共一百一十六頁(yè)。,97,申報(bào)(shēnb224。o)資料中存在的問(wèn)題及解決方法,方法學(xué)研究 重復(fù)性(repeatability): 在相同條件下，由同一個(gè)分析人員測(cè)定所得結(jié)果的精密度；在規(guī)定的范圍內(nèi)，至少用9次測(cè)定結(jié)果評(píng)價(jià)，如制備三個(gè)不同濃度樣品各測(cè)三次或把被測(cè)物濃度當(dāng)作100%，至少測(cè)6次進(jìn)行評(píng)價(jià) 中間精密度 同一實(shí)驗(yàn)室，不同時(shí)間由不同分析人員用不同設(shè)備所得結(jié)果的精密度 重現(xiàn)性(reproducibility)不同實(shí)驗(yàn)室，不同分析人員測(cè)定結(jié)果的精密度 數(shù)據(jù)要求(yāoqi)：需報(bào)告SD，RSD和可信限。,第九十七頁(yè)，共一百一十六頁(yè)。,98,申報(bào)(shēnb224。o)資料中存在的問(wèn)題及解決方法,專屬性(Specificity)或選擇性 指有其他成分〔雜質(zhì)、降解物、輔料等〕可能存在情況下采用的方法能準(zhǔn)確測(cè)定出被測(cè)物的特性，能反映該方法在有共存物時(shí)對(duì)供試物準(zhǔn)確而專屬的測(cè)定能力，是指該法用于復(fù)雜樣品分析時(shí)是否(sh236。 fǒu)受到相互干擾程度的度量 通常通過(guò)分析含有加了雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、有關(guān)化學(xué)物質(zhì)或撫慰劑成分的樣品，將所獲分析結(jié)果與未加前述成分之樣品的測(cè)試結(jié)果進(jìn)行比較，兩組測(cè)試結(jié)果之差即專屬性,第九十八頁(yè)，共一百一十六頁(yè)。,99,申報(bào)資料(zīli224。o)中存在的問(wèn)題及解決方法,專屬性(Specificity〕 鑒別反響應(yīng)能與可能共存的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相似化合物區(qū)別，不含被分析的樣品，以及結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物，均應(yīng)呈負(fù)反響 含量測(cè)定和雜質(zhì)測(cè)定色譜法和其他方法，應(yīng)附代表性圖譜，亦說(shuō)明專屬性。圖中應(yīng)標(biāo)明各組份的位置，色譜法中的別離度應(yīng)符合要求 雜質(zhì)可獲得的情況下，對(duì)于(du236。y)含量測(cè)定，試樣中可參加雜質(zhì)或輔料，考察測(cè)試結(jié)果是否受干擾；對(duì)于(du236。y)雜質(zhì)測(cè)定，也可向試樣中參加一定量的雜質(zhì)，考察雜質(zhì)間是否得到別離,第九十九頁(yè)，共一百一十六頁(yè)。,100,申報(bào)資料(zīli224。o)中存在的問(wèn)題及解決方法,檢測(cè)限〔Limit of detection LOD〕 系指試樣在確定的實(shí)驗(yàn)條件下，被測(cè)物能被檢測(cè)出的最低濃度或含量。它是限度檢驗(yàn)效能指標(biāo)，無(wú)需定量測(cè)定，只要指出高于或低于該規(guī)定濃度即可 非儀器分析目視法： 用濃度的被測(cè)物，試驗(yàn)出能被可靠地檢測(cè)出的最低濃度或量 信噪比法: 用于能顯示基線噪音的分析方法〔儀器分析方法〕，是把低濃度試樣測(cè)出的信號(hào)與空白樣品測(cè)出的信號(hào)進(jìn)行比較(bǐji224。o)，算出能被可靠地檢測(cè)出的最低濃度或量。一般以信噪比3∶1或2∶1時(shí)的相應(yīng)濃度或注入儀器的量確定檢測(cè)限,第一百頁(yè)，共一百一十六頁(yè)。,101,申報(bào)資料中存在(cnz224。i)的問(wèn)題及解決方法,檢測(cè)限〔Limit of detection LOD〕 也可采用(cǎiy242。ng)標(biāo)準(zhǔn)差法：空白值＝0時(shí)；①測(cè)定背景10次以上，求出標(biāo)準(zhǔn)差σb。②將σb乘以三倍；③在工作曲線上求出3σb相對(duì)應(yīng)的濃度Xb；即為方法的檢出值； 空白值不等于0；①測(cè)定背景10次以上，求出標(biāo)準(zhǔn)差σb ；②將σb 乘以三倍；③在工作曲線上求出3 σb 相對(duì)應(yīng)的濃度Xb ；④將求得的對(duì)應(yīng)濃度值加上空白值即得該方法的檢出限,第一百零一頁(yè)，共一百一十六頁(yè)。,102,申報(bào)資料中存在(cnz224。i)的問(wèn)題及解決方法,定量限〔1imit of quantitation LOQ〕指樣品中被測(cè)物能被定量測(cè)定的最低量，結(jié)果應(yīng)具有一定準(zhǔn)確度和精密度要求 常用信噪比法確定定量限，一般以信噪比〔S/N〕為10∶1時(shí)相應(yīng)的濃度或注入儀器的量進(jìn)行(j236。nx237。ng)確定，也可用儀器所測(cè)空白背景響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)差〔SD〕的10倍為估計(jì)值，再經(jīng)試驗(yàn)確定方法的實(shí)際測(cè)定下限,第一百零二頁(yè)，共一百一十六頁(yè)。,103,申報(bào)資料中存在(cnz224。i)的問(wèn)題及解決方法,線性〔Linearity〕:在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)，測(cè)試結(jié)果與試樣中被測(cè)物濃度直接呈正比關(guān)系的程度 線性通常用最小二乘法處理數(shù)據(jù)(sh249。j249。)求得回歸曲線的斜率〔Slope〕來(lái)表示。數(shù)據(jù)(sh249。j249。)要求：至少需要五個(gè)濃度考察線性，需提供相關(guān)系數(shù)、y截距〔是檢定的可能偏差〕、回歸斜率及方差等參數(shù)，應(yīng)列出回歸方程數(shù)和線性圖,第一百零三頁(yè)，共一百一十六頁(yè)。,104,申報(bào)資料(zīli224。o)中存在的問(wèn)題及解決方法,范圍：檢測(cè)方法能到達(dá)一定精密度、準(zhǔn)確度和線性的高、低濃度或量的區(qū)間 含量測(cè)定：測(cè)試濃度的80％～120％或更寬 制劑含量均勻度：測(cè)試濃度的70％～130％。必要(b236。y224。o)時(shí)，氣霧劑、噴霧劑，范圍可適當(dāng)放寬 溶出度、釋放度：為限度的177。20％；或下限的20％至上限的+20％。釋放度： 0～110％ 雜質(zhì)：規(guī)定限度的177。20％；或雜質(zhì)限度的20％至含量限度〔或上限〕的+20％,第一百零四頁(yè)，共一百一十六頁(yè)。,105,申報(bào)資料中存在(cnz224。i)的問(wèn)題及解決方法,含量測(cè)定方法的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 容量分析法：采用原料藥精制品〔含量＞99.5％〕或?qū)φ掌房疾旆椒ǖ木芏龋鄬?duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差〔RSD〕一般應(yīng)不大于0.2％；回收率一般應(yīng)在99.7％～100.3％ UV法：用適當(dāng)濃度的精制品進(jìn)行測(cè)定，其RSD一般不大于1％。制劑(zh236。j236。)回收率一般應(yīng)在98％ ～ 102％之間；線性：吸光度A一般在0.2 ～ 0.7，濃度點(diǎn)n＝5。線性回歸直線方程的r應(yīng)到達(dá)0.9999〔n=5〕，截距應(yīng)近于零 HPLC法：要求RSD＜2％，回收率一般應(yīng)在98％～102％；線性方程的r應(yīng)大于0.999，截距應(yīng)趨于零,第一百零五頁(yè)，共一百一十六頁(yè)。,106,申報(bào)資料中存在(cnz224。i)的問(wèn)題及解決方法,對(duì)變更后的包材組成描述(mi225。o sh249。)不清晰，對(duì)變更后的包材特質(zhì)了解不深入 鋁塑泡罩包裝的具體組成〔PVC/鋁，PVC/PE/PVDC/鋁，PVC/PVDC/鋁〕 復(fù)合膜袋〔聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋，聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋〕,第一百零六頁(yè)，共一百一十六頁(yè)。,107,申報(bào)資料(zīli224。o)中存在的問(wèn)題及解決方法,未結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)選擇適宜的包裝材料，未對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析 某片劑原采用鋁塑泡罩包裝，擬修訂為鋁塑袋包裝。 理論分析：該藥物易吸潮，首次服用開(kāi)啟后，剩余藥片有吸潮的可能，修訂為鋁塑袋包裝理論上不適宜。 研究結(jié)果：更改包裝后水份無(wú)明顯增加，但溶出度有明顯下降。 結(jié)論(ji233。l249。n)：不宜修改 ★不明確是“變更〞還是“增加〞！,第一百零七頁(yè)，共一百一十六頁(yè)。,108,申報(bào)資料中存在(cnz224。i)的問(wèn)題及解決方法,穩(wěn)定性試驗(yàn)資料存在的其他問(wèn)題 僅有數(shù)據(jù)，沒(méi)有對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并得出結(jié)論；或者得出的結(jié)論沒(méi)有得到數(shù)據(jù)支持(zhīch237。) 穩(wěn)定性研究用樣品僅有批號(hào)，無(wú)生產(chǎn)情況的介紹，如應(yīng)說(shuō)明三批樣品的生產(chǎn)時(shí)間、批號(hào)、批投料量、批產(chǎn)量、留樣量等情況 穩(wěn)定性考察發(fā)現(xiàn)含量有較大幅度的降低，但有關(guān)物質(zhì)增加很少,第一百零八頁(yè)，共一百一十六頁(yè)。,109,申報(bào)資料中存在(cnz224。i)的問(wèn)題及解決方法,穩(wěn)定性試驗(yàn)資料存在的其他(q237。tā)問(wèn)題 簡(jiǎn)單套用模板內(nèi)容，未根據(jù)品種具體情況修改。如 出現(xiàn)品種名稱、采用的包裝等的原那么性錯(cuò)誤 穩(wěn)定性考察的條件不符合規(guī)定 需繼續(xù)對(duì)樣品進(jìn)行穩(wěn)定性考察至少至批準(zhǔn)的有效期，如考察過(guò)程中出現(xiàn)問(wèn)題應(yīng)及時(shí)申報(bào),第一百零九頁(yè)，共一百一十六頁(yè)。,110,申報(bào)(shēnb224。o)資料中存在的問(wèn)題及解決方法,變更包材后產(chǎn)品的有效期和貯藏條件 采用新舊包裝各三批樣品進(jìn)行加速及長(zhǎng)期各6個(gè)月穩(wěn)定性試驗(yàn)，且結(jié)果說(shuō)明變更前后穩(wěn)定性無(wú)明顯差異的，那么一般根據(jù)變更前產(chǎn)品的有效期確定變更后產(chǎn)品的有效期，但一般不超過(guò)(chāogu242。)24個(gè)月；貯藏條件同變更前 采用新包裝三批樣品進(jìn)行加速6個(gè)月、長(zhǎng)期XX個(gè)月的，根據(jù)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)間確定；貯藏條件同變更前,第一百一十頁(yè)，共一百一十六頁(yè)。,111,總結(jié) 申報(bào)單位是變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體。申報(bào)單位應(yīng)對(duì)其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準(zhǔn)確的了解，當(dāng)考慮(kǎolǜ)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行變更時(shí)，申報(bào)單位應(yīng)當(dāng)清楚變更的原因、變更的程度及對(duì)產(chǎn)品的影響 有些要求不僅對(duì)于變更有效期和包材有指導(dǎo)意義，對(duì)于其他補(bǔ)充申請(qǐng)甚至新藥、仿制藥的申報(bào)也有一定的指導(dǎo)意義，比方圖譜的要求,第一百一十一頁(yè)，共一百一十六頁(yè)。,112,總結(jié) 技術(shù)指導(dǎo)原那么、審評(píng)要點(diǎn)或者審評(píng)要求不是法規(guī)，隨著我國(guó)研發(fā)水平的提高、審評(píng)工作的開(kāi)展和認(rèn)識(shí)的提高，可能不斷(b249。du224。n)發(fā)生變化，也不要求完全按照指導(dǎo)原那么去組織材料，如果有更好的研究方法也可以得到認(rèn)可；但如果沒(méi)有更好的方法，建議還是需要按照相關(guān)技術(shù)要求去做,第一百一十二頁(yè)，共一百一十六頁(yè)。,113,總結(jié) 建議經(jīng)常瀏覽國(guó)家局藥品(y224。opǐn)審評(píng)中心的網(wǎng)站，及時(shí)了解技術(shù)審評(píng)動(dòng)態(tài)。 :// cde.org 我中心網(wǎng)站正在建立中，開(kāi)通后會(huì)在網(wǎng)站上將一些審評(píng)要求進(jìn)行及時(shí)公布,第一百一十三頁(yè)，共一百一十六頁(yè)。,114,總結(jié) 以上對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)的管理以及新思路、變更內(nèi)包材的研究思路、研究要點(diǎn)、我中心對(duì)變更內(nèi)包材和有效期的審評(píng)要點(diǎn)以及申報(bào)(shēnb224。o)資料中存在的問(wèn)題做了簡(jiǎn)要介紹，由于認(rèn)識(shí)有限，不當(dāng)之處請(qǐng)批評(píng)指正！,第一百一十四頁(yè)，共一百一十六頁(yè)。,115,山東省藥品(y224。opǐn)審評(píng)認(rèn)證中心 2022.8,謝謝(xi232。 xie)！,第一百一十五頁(yè)，共一百一十六頁(yè)。,內(nèi)容(n232。ir243。ng)總結(jié),藥品包裝材料和容器變更。材料本身在擬用的劑型和給藥途徑下是平安(ānqu225。n)的。防止氧氣以及水蒸氣的滲透：要考慮包裝材料的可滲透性〔如LDPE瓶〕，封口系統(tǒng)的密封性等。溶劑的揮發(fā)：要考慮包裝材料的可滲透性，包裝的密封性〔如運(yùn)輸過(guò)程中由于壓力的變化導(dǎo)致密封性的改變〕以及容器的完整性等。一次性的檢驗(yàn)表達(dá)不出變化的趨勢(shì)。在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)不能補(bǔ)充完善的作退審處理。－方法的修訂：試驗(yàn)或文獻(xiàn)的依據(jù),第一百一十六頁(yè)，共一百一十六頁(yè)。