【正文】 材料本身在擬用的劑型和給藥途徑下是平安(ānqu225。,111,總結(jié) 申報單位是變更研究和研究結(jié)果自我評估的主體。 研究結(jié)果：更改包裝后水份無明顯增加，但溶出度有明顯下降。20％；或雜質(zhì)限度的20％至含量限度〔或上限〕的+20％,第一百零四頁，共一百一十六頁。ng)確定，也可用儀器所測空白背景響應(yīng)標(biāo)準差〔SD〕的10倍為估計值，再經(jīng)試驗確定方法的實際測定下限,第一百零二頁，共一百一十六頁。y,96,申報資料(zīli224。)質(zhì)量研究中各方法的互補性 在有關(guān)物質(zhì)采用專屬性較好的HPLC法嚴格控制的前提下，那么含量測定方法可側(cè)重于方法的準確性，一般可首選容量分析法 有關(guān)物質(zhì)檢查〔HPLC〕中需考慮不同波長、不同檢測原理方法的比照，以針對不同特征的雜質(zhì) 多肽藥物的有關(guān)物質(zhì)檢查，需幾種不同分析原理的檢測方法互為補充,第九十二頁，共一百一十六頁。,89,申報資料(zīli224。?已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原那么?規(guī)定：變更內(nèi)包材“對新包裝三批樣品進行3～6個月加速試驗及長期留樣考察，并與原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較〞 不進行比照研究無法確定產(chǎn)品有效期、貯藏條件 建議采用同批次產(chǎn)品作穩(wěn)定性比照研究,第八十五頁，共一百一十六頁。ng)區(qū)別對待：假設(shè)標(biāo)準中沒有明確規(guī)定輔料峰或溶劑峰不計，那所有的吸收峰都應(yīng)該計入有關(guān)物質(zhì)計算；假設(shè)標(biāo)準中規(guī)定輔料或溶劑峰不計，需要在申報材料中提供證據(jù)明確哪些吸收峰是輔料或溶劑峰，可以不計入有關(guān)物質(zhì) 有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量等考察結(jié)果僅標(biāo)明“符合規(guī)定〞，沒有具體數(shù)據(jù)，無法看出其變化規(guī)律。i)的問題及解決方法,資料存在真實性問題 HPLC/GC圖譜各峰的保存時間、峰面積〔和/或峰高〕完全或多數(shù)一致，或多個峰中僅個別峰有微小差異，存在一圖多用的問題〔包括：同一時間點不同批號樣品、不同時間點相同批號或不同批號樣品等〕 TLC照片完全一致：斑點(bāndiǎn)形狀、Rf、薄板邊緣的特征、薄板破損點等均相同 多圖譜和相關(guān)數(shù)據(jù)均完全相同，進樣時間、文件名等信息,第八十頁，共一百一十六頁。 t243。,74,審評要點(y224。odiǎn)主要內(nèi)容,質(zhì)量標(biāo)準對于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 中成藥質(zhì)量是否根本可控的判斷要點 鑒別選用的方法要求專屬、靈敏，主要包括顯微鑒別〔組織切片、粉末或外表制片、顯微化學(xué)〕、一般理化鑒別、色譜或光譜鑒別以及(yǐj237。nli224。j249。ng)管理標(biāo)準?認證證書復(fù)印件等 修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細修訂說明。2℃，RH75％177。)的研究要點,穩(wěn)定性研究中的特別關(guān)注點： 穩(wěn)定性研究需按照?中國藥典?附錄?原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原那么(yu225。yǒu)遮光、防潮等作用的功能性外包裝 包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng)中可能影響到產(chǎn)品給藥劑量準確性的裝置局部發(fā)生變化(例如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統(tǒng)),第四十八頁，共一百一十六頁。ngq236。)試驗證實雙鋁包裝防潮性較好 三批新包裝產(chǎn)品進行了6個月的加速和長期留樣穩(wěn)定性研究，結(jié)果提示防潮性能較好，產(chǎn)品穩(wěn)定性與原包裝相比得以改善,第四十頁，共一百一十六頁。njiū)要點,1.1.2變更泡罩包裝(bāozhuāng)中的復(fù)合硬片 由聚氯乙烯〔PVC〕變?yōu)榫勐纫蚁?聚偏二氯乙烯〔PVC/PVDC〕或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯〔PVC/PVDC/PE〕 由聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯〔PVC/PVDC〕變更為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯〔PVC/PVDC/PE〕 由聚丙烯〔PP〕變更為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯〔 PVC/PVDC〕或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯〔PVC/PVDC/PE〕 由聚氯乙烯〔PVC〕變更為聚丙烯〔PP〕 任何類型的塑料材料變更為雙鋁泡罩包裝,第三十五頁，共一百一十六頁。tǐ)或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀 變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的枯燥劑和惰性填充物,第三十二頁，共一百一十六頁。njiū)思路,藥品(y224。,24,變更(bi224。,20,變更包裝材料的研究(y225。njiū)思路,應(yīng)按照國家局已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原那么進行研究工作 ?已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原那么? ?已上市中藥變更研究指導(dǎo)原那么?〔呈報(ch233。,10,補充申請(shēnqǐng)管理的新思路,探索改革藥品監(jiān)管機制。ngq236。ilǐ)機構(gòu) 2其他,第八頁，共一百一十六頁。nx237。,19,變更包裝材料的研究(y225。ngēng)包裝材料的研究思路,包裝材料/容器的保護作用 根據(jù)產(chǎn)品特點，需考慮的因素有光照、與氧氣的接觸、溶劑的揮發(fā)、水蒸氣的吸附以及微生物污染等 避光：可考慮選擇不透明、棕色包裝容器 防止微生物污染：保證包裝容器的密封性和完整性 防止氧氣以及水蒸氣的滲透：要考慮包裝材料的可滲透性〔如LDPE瓶〕，封口系統(tǒng)的密封性等 溶劑的揮發(fā)：要考慮包裝材料的可滲透性，包裝的密封性〔如運輸過程中由于壓力的變化(bi224。ngēng)包裝材料的研究思路,需綜合考慮的因素： 藥品的物理狀態(tài)〔固體、液體等〕 藥品的給藥途徑〔眼用制劑、吸入制劑、注射給藥制劑〕 藥物自身特點 〔降解途徑等〕 藥品包裝容器系統(tǒng)(x236。ngēng),第三十一頁，共一百一十六頁。ngēng)包裝材料和容器的研究要點,1.1.1變更包裝瓶及/或封口系統(tǒng) 由聚氯乙烯(j249。ngēng)包裝材料和容器的研究要點,第三十九頁，共一百一十六頁。)的研究要點,變更固體制劑包裝系統(tǒng)(x236。,48,變更包裝材料和容器(r243。n)水解反響等降解途徑 穩(wěn)定性研究也證明變更包裝后產(chǎn)品的穩(wěn)定性并未下降,第五十一頁，共一百一十六頁。,55,變更(bi224。,58,變更包裝材料和容器補充申請需要(xūy224。o)內(nèi)容,穩(wěn)定性試驗圖譜的要求 但凡能提供圖譜的必須要求提供試驗圖譜，圖譜內(nèi)容必須完整，必須標(biāo)明所使用的色譜數(shù)據(jù)(sh249。odiǎn)主要內(nèi)容,質(zhì)量標(biāo)準對于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 有相當(dāng)局部的申報資料存在質(zhì)量標(biāo)準對于藥品質(zhì)量可控性較低的問題，即質(zhì)量標(biāo)準欠完善的問題。nli224。,73,審評要點主要(zhǔy224。o)內(nèi)容,質(zhì)量標(biāo)準對于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 化學(xué)藥品〔包括生化類藥品〕質(zhì)量是否根本可控的判斷要點 檢查 化學(xué)藥品檢查項比較多，劑型不同(b249。)藥品質(zhì)量可控性較低的要求 化學(xué)藥品〔包括生化類藥品〕質(zhì)量是否根本可控的判斷要點 含量測定〔或效價〕 化學(xué)藥品一般成分比較單一，質(zhì)量標(biāo)準中一般均建立了含量測定工程，一般根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準所列工程、方法進行考察即可,第七十九頁，共一百一十六頁。ngku224。nz224。ng)選擇，并對方法的專屬性、線性、精密度、回收率〔準確度〕等進行(j236。,92,申報資料(zīli224。,95,申報資料(zīli224。圖中應(yīng)標(biāo)明各組份的位置，色譜法中的別離度應(yīng)符合要求 雜質(zhì)可獲得的情況下，對于(du236。nz224。o)時，氣霧劑、噴霧劑，范圍可適當(dāng)放寬 溶出度、釋放度：為限度的177。,107,申報資料(zīli224。,110,申報(shēnb224。,內(nèi)容(n232。溶劑的揮發(fā)：要考慮包裝材料的可滲透性，包裝的密封性〔如運輸過程中由于壓力的變化導(dǎo)致密封性的改變〕以及容器的完整性等。du224。n)：不宜修改 ★不明確是“變更〞還是“增加〞！,第一百零七頁，共一百一十六頁。i)的問題及解決方法,含量測定方法的認可標(biāo)準 容量分析法：采用原料藥精制品〔含量＞99.5％〕或?qū)φ掌房疾旆椒ǖ木芏?，相對?biāo)準偏差〔RSD〕一般應(yīng)不大于0.2％；回收率一般應(yīng)在99.7％～100.3％ UV法：用適當(dāng)濃度的精制品進行測定，其RSD一般不大于1％。i)的問題及解決方法,線性〔Linearity〕:在設(shè)計的范圍內(nèi)，測試結(jié)果與試樣中被測物濃度直接呈正比關(guān)系的程度 線性通常用最小二乘法處理數(shù)據(jù)(sh249。o)中存在的問題及解決方法,檢測限〔Limit of detection LOD〕 系指試樣在確定的實驗條件下，被測物能被檢測出的最低濃度或含量。用偏差〔d〕、標(biāo)準偏差(SD)、相對標(biāo)準偏差(RSD)〔變異系數(shù)，CV〕表示,偏差(piānchā)〔d〕：測量值與平均值之差,標(biāo)準偏差SD：,相對標(biāo)準偏差RSD：,第九十六頁，共一百一十六頁。ngm237。,90,申報資料中存在(c如沒有進行微生物限度考察、分散片沒有進行分散均勻性考察等。o)資料中存在的問題及解決方法,試驗圖譜(ti)的問題及解決方法,資料存在真實性問題 圖譜打印時間早于其進樣時間〔或試驗運行時間〕 圖的信息局部存在明顯有背常理的地方，如采樣時間為“28：18：26〞、日期“2005371〞 不同圖譜的試驗時間完全相同 色譜峰的保存時間在色譜圖和數(shù)據(jù)表中不一致，并與色譜圖顯示的出峰位置(w232。o)內(nèi)容,質(zhì)量標(biāo)準對于藥品質(zhì)量可控性較低的要求(yāoqid236。,70,審評要點主要(zhǔy224。o)內(nèi)容,質(zhì)量標(biāo)準對于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 鑒于現(xiàn)行法規(guī)對藥品的“平安(ānqu225。o)內(nèi)容,穩(wěn)定性試驗圖譜的要求 對于軟件本身使用“acquired time〞、“作樣時間〞、“實驗時間〞等模糊表述的，需明確說明是進樣時間還是其他時間；色譜峰參數(shù)應(yīng)有保存時間〔小數(shù)點后三位〕、峰高、峰面積、定量結(jié)果、積分標(biāo)記線、理論板數(shù)等。,59,變更包裝材料和容器補充申請需要(xūy224。10％ 詳細試驗條件參考中國藥典和相關(guān)指導(dǎo)原那么的規(guī)定,第五十五頁，共一百一十六頁。nz233。tǒng)變更為預(yù)填充系統(tǒng)(x236。ngzh236。j236。u ɡu242。)的研究要點,變更直接接觸藥品的包裝材料和容器 1.1 前提條件及具體變更情況 只涉及非無菌固體制劑(zh236。,29,變更(bi224。,25,變更(bi224。,21,變更包裝材料的研究(y225。,第十五頁，共一百一十六頁。嘗試建立(ji224。o)內(nèi)容,一、補充申請的管理以及新思路 二、變更包裝材料和容器的研究思路 三、變更包裝材料和容器的研究要點 四、變更包裝材料和容器補充申請需要提供的資料 五、我中心