【正文】 感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施；注：該項內(nèi)容可按照ISO 22442提供。④ 對產(chǎn)品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施，以及清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗證性實驗數(shù)據(jù)或相關(guān)資料；⑤ 對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料（具體內(nèi)容可參見本章第（二）節(jié)）；⑥ 制造商對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少應(yīng)包括：該產(chǎn)品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標(biāo)識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾。注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。（2）注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確所取材動物的種類和部位。必要時，在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)制定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)，并在標(biāo)準(zhǔn)編制說明中給出這些具體指標(biāo)及檢測方法制定的科學(xué)依據(jù)。（3）產(chǎn)品說明書出于對患者知情權(quán)的考慮，應(yīng)在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。（二）病毒滅活有效性驗證資料為了提高動物源性醫(yī)療器械的安全性，生產(chǎn)過程中需有特定的滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝。因此，在境內(nèi)和境外動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料中需增加對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。對這些工藝的去除/滅活病毒有效性的驗證，應(yīng)至少遵循以下原則：1．指示病毒的選擇首先，需要選擇與生產(chǎn)過程中采用的原材料可能含有病毒種類的相關(guān)病毒，不能用相關(guān)病毒的，要選擇與其理化性質(zhì)盡可能相似的指示病毒；第二，所選擇的病毒理化性質(zhì)應(yīng)有代表性（病毒大小、核酸類型以及有無包膜），其中至少應(yīng)包括一種對物理和/或化學(xué)處理有明顯抗性的病毒；第三，指示病毒滴度需要盡可能高（病毒滴度一般需≥106/mL）。表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。這些病毒根據(jù)生產(chǎn)工藝研究情況，對物理和/或化學(xué)處理具有不同的耐受性。病毒的耐受性與特定的處理方式有關(guān)，只有在了解病毒生物特性和生產(chǎn)工藝特定情況下才能使用這些病毒，而且實際結(jié)果會隨著處理情況的變化而變化。表1 已用于病毒清除研究的病毒舉例天然宿基因囊大小(n主組 膜 m）70175耐受性 病毒 科 屬 形狀小囊狀口腔炎彈狀病水泡性病病毒 毒毒馬牛 RNA 有 子彈狀 低 副流感病毒 副粘屬 鼠白血病病毒副粘液病毒 C型腫瘤多種 RNA 有10020多面體/0球形低逆轉(zhuǎn)錄 小鼠 RNA 有 80110 球形 低（MulV）病毒 阿爾發(fā)病辛德比斯病毒 外衣 毒牛濾過性腹瀉黃熱 疫瘟病毒病毒（BVDV）皰疹病偽狂犬病毒 水痘病毒毒脊髓灰質(zhì)炎薩微小RNA腸道病毒賓1型病毒 病毒腦心肌炎病毒微小RNA心病毒（EMC）病毒 正呼腸病呼腸病毒3 呼腸毒SV40 乳多孔 多瘤病毒人類免疫缺陷Lentivir逆轉(zhuǎn)錄 病毒us 甲型肝炎病毒 Picorna 肝病毒 人 RNA 牛 RNA 豬 DNA 人 RNA 小鼠 RNA 各種 RNA 猴 DNA 人 RNA 人 RNA 60－70 50－7012020 02530 2530 6080 4050 80100 2530 球形/球形 球形 二十面體 二十面體 球形 二十面體球形二十面體低低中中中中很高低高有多面體 有 有 無無無無有無細小病毒(犬、豬)細小 細小病毒 犬豬 DNA 無 1824二十面體很高2．效果的判定驗證的目的是為了確定生產(chǎn)工藝去除/滅活病毒的能力，獲得生產(chǎn)全過程中估計去除/滅活病毒的總量。如果制品的生產(chǎn)工藝中包含了兩步或兩步以上病毒去除/滅活步驟，應(yīng)分別進行病毒滅活效果驗證。一般降低的總量是各步降低病毒量的總和。但是由于病毒驗證的局限性，如分步驟中病毒降低量≤1 log則不應(yīng)將其計算在總量中。原則上病毒降低量（log10）≥4 logs表示該工藝去除/滅活病毒有效。如因檢測方法造成病毒降低量＜4 logs時，應(yīng)盲傳三代，如無病毒檢出,才可認定是有效的病毒滅活工藝。3．關(guān)于朊蛋白由于目前尚無朊蛋白（如瘋牛病因子）的指示病毒/因子，而且對去除朊蛋白的工藝還很難驗證，因此對牛、羊源性材料制品的安全性還主要是對源頭進行控制?；谀壳皩﹄玫鞍诇缁罟に囼炞C的認知程度，對于牛、羊源性醫(yī)療器械，可以接受按照本節(jié)第2條規(guī)定的原則所進行的病毒滅活有效性驗證資料。隨著對朊蛋白研究水平的不斷提高，相應(yīng)的要求也將隨時調(diào)整。四、其他需要注意的問題（一）對于由無脊椎動物的組織及其衍生物或天然獲取的物質(zhì)（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫(yī)療器械，也應(yīng)參照此指導(dǎo)原則。對于一些可能不直接適用的條款，申報者/制造商應(yīng)進行相應(yīng)說明，闡述不適用的理由。（二）利用具有藥品注冊證的動物源性藥品作為醫(yī)療器械的原料投入生產(chǎn)的，可提供藥品生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)資質(zhì)證明文件（如藥品生產(chǎn)許可證、藥品注冊證、GMP證書等），若能證明已經(jīng)達到了以上提到的對動物源性醫(yī)療器械的要求，則可不提交相應(yīng)的資料。（三）對于某些組成成分中不含動物組織或其衍生物，但在生產(chǎn)過程中使用或接觸了本指導(dǎo)原則所包括的動物源性材料的醫(yī)療器械（如在采用微生物發(fā)酵法制備透明質(zhì)酸鈉的過程中使用了含動物源成分的培養(yǎng)基），原則上也應(yīng)提交相應(yīng)的風(fēng)險分析和控制措施（若附有國外官方具體的證明性文件，應(yīng)提交原件或公證件），以及相關(guān)的驗證數(shù)據(jù)或資料，并提供所使用的原料可用于生產(chǎn)醫(yī)療器械的證明資料。（四）對于通常情況下不用于醫(yī)療器械方面的動物種類應(yīng)提供該物種適合用于人體使用的相關(guān)研究資料。（五）對于ISO 224421:2007附錄C中提到的動物油脂衍生物、獸炭和氨基酸，若證明其處理過程符合ISO 224421:2007 附錄C，則可不提交其處理過程的病毒滅活有效性驗證試驗資料，但其他部分資料仍應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)和本指導(dǎo)原則的要求。五、名詞解釋動物：任何脊椎或無脊椎動物［包括兩棲動物、節(jié)肢動物（如甲殼綱動物）、鳥、珊瑚、魚、爬行動物、軟體動物和哺乳動物］，不包括人（智人）。無生命的：無新陳代謝或者繁殖功能的。衍生物：通過制造工藝從動物材料中獲得的物質(zhì)。例如：透明質(zhì)酸、膠原、明膠、單克隆抗體、殼聚糖、白蛋白。組織性質(zhì)：指所取材動物組織的健康狀況。傳染性病原體：未被分類的病原體、朊蛋白以及類似的實體，如瘋牛病因子、羊癢病因子等。去除：使病毒和傳染性病原體的數(shù)量減少的過程。滅活：降低病毒和/或傳染性病原體引起感染或者致病反應(yīng)的能力的過程。六、參考文獻1．ISO 224421:2007, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives2．《血液制品去除/滅活病毒技術(shù)方法及驗證指導(dǎo)原則》（國藥監(jiān)注〔2002〕160號），第五篇：無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則附件4：無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則一、前言醫(yī)療器械貨架壽命具有保持醫(yī)療器械終產(chǎn)品正常發(fā)揮預(yù)期功能的重要作用，一旦超過醫(yī)療器械的貨架壽命，就意味著該器械可能不再具有已知的性能指標(biāo)及預(yù)期功能，在使用中具有潛在的風(fēng)險。為進一步明確對無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料的技術(shù)要求，指導(dǎo)申請人/生產(chǎn)企業(yè)對無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命有關(guān)注冊申報資料進行準(zhǔn)備，特制定本指導(dǎo)原則。無源非植入性醫(yī)療器械有關(guān)貨架壽命注冊申報資料的準(zhǔn)備可根據(jù)實際情況參照執(zhí)行。本指導(dǎo)原則系對無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命的一般性要求，未涉及其他技術(shù)要求。對于產(chǎn)品其他技術(shù)要求有關(guān)注冊申報資料的準(zhǔn)備，申請人/生產(chǎn)企業(yè)還需參考相關(guān)的法規(guī)和指導(dǎo)性文件。如有其他法規(guī)和指導(dǎo)性文件涉及某類醫(yī)療器械貨架壽命的具體規(guī)定，建議申請人/生產(chǎn)企業(yè)結(jié)合本指導(dǎo)原則一并使用。本指導(dǎo)原則系對申請人/生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。申請者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。二、適用范圍本指導(dǎo)原則主要適用于無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命的研究及相關(guān)注冊申報資料的準(zhǔn)備。三、基本要求（一）貨架壽命影響因素影響醫(yī)療器械貨架壽命的因素主要包括外部因素和內(nèi)部因素。此處列舉了部分與無源植入性醫(yī)療器械密切相關(guān)的影響因素，但不僅限于以下內(nèi)容：外部因素主要包括：，例如溫度、濕度、光照、通風(fēng)情況、氣壓、污染等； ，例如運輸過程中的震動、沖撞；，采用不同方式生產(chǎn)的同一醫(yī)療器械產(chǎn)品可能具有不同的貨架壽命；，如無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)場所的潔凈度、溫度和濕度、微生物及懸浮粒子負荷等；，例如在不同尺寸容器中包裝的產(chǎn)品可能具有不同的貨架壽命；，如采購單位、采購批號改變； ，如生產(chǎn)設(shè)備改變的影響及設(shè)備所用清洗劑、模具成型后不清洗的脫模劑的影響。內(nèi)部因素一般包括：，各原材料/組件隨時間的推移而發(fā)生退化，導(dǎo)致其化學(xué)性能、物理性能或預(yù)期功能的改變，進而影響醫(yī)療器械整體性能。如某些高分子材料和組合產(chǎn)品中的藥物、生物活性因子等。（包括保存介質(zhì)，如角膜接觸鏡的保存液等）之間可能發(fā)生的相互作用。、包裝材料造成的影響，如生產(chǎn)過程中采用的滅菌工藝等。、包裝材料的影響。內(nèi)部因素和外部因素均可不同程度地影響醫(yī)療器械產(chǎn)品的技術(shù)性能指標(biāo)，當(dāng)超出允差后便可造成器械失效。由于影響因素很多，生產(chǎn)企業(yè)不可能將全部影響醫(yī)療器械貨架壽命的因素進行規(guī)避，但應(yīng)盡可能將各因素進行有效控制，使其對醫(yī)療器械技術(shù)性能指標(biāo)造成的影響降至最低。需要強調(diào)的是，并不是所有的醫(yī)療器械均需要有一個確定的貨架壽命。當(dāng)某一醫(yī)療器械的原材料性能和包裝材料性能隨時間推移而不會發(fā)生顯著性改變時，則可能沒有必要確定一個嚴格的貨架壽命，而當(dāng)某一醫(yī)療器械的穩(wěn)定性較差或臨床使用風(fēng)險過高時，其貨架壽命則需要進行嚴格的驗證。對于以無菌狀態(tài)供應(yīng)的無源植入性醫(yī)療器械，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)指定一個經(jīng)過驗證的確定的貨架壽命。（二）貨架壽命驗證過程醫(yī)療器械貨架壽命的驗證貫穿該器械研發(fā)的整個過程，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在醫(yī)療器械研發(fā)的最初階段考慮其貨架壽命，并在產(chǎn)品的驗證和改進過程中不斷進行確認。首先，生產(chǎn)企業(yè)要為醫(yī)療器械設(shè)定保證運輸、儲存和預(yù)期功效的貨架壽命。其次，生產(chǎn)企業(yè)需對用于生產(chǎn)和包裝醫(yī)療器械的材料、組件和相關(guān)生產(chǎn)工藝，以及涉及到的參考資料進行全面評估。如必要，還需進行實驗室驗證和調(diào)整生產(chǎn)工藝。生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)評估結(jié)果設(shè)計醫(yī)療器械的貨架壽命驗證方案，并依據(jù)方案所獲得的驗證結(jié)果確定該醫(yī)療器械的貨架壽命。如驗證結(jié)果不能被生產(chǎn)企業(yè)所接受，則需對其進行改進，并于改進后重新進行驗證。最后，生產(chǎn)企業(yè)需要制定嚴格的質(zhì)量體系文件以確保產(chǎn)品在貨架壽命內(nèi)進行儲存、運輸和銷售。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)認真保存醫(yī)療器械貨架壽命驗證過程中涉及的各種文件和試驗數(shù)據(jù)，以便在申請注冊時和對貨架壽命進行重新評價時提供詳細的支持性資料。（三）貨架壽命驗證內(nèi)容 醫(yī)療器械貨架壽命的驗證試驗類型通常可分為加速穩(wěn)定性試驗和實時穩(wěn)定性試驗兩類。（1）加速穩(wěn)定性試驗加速穩(wěn)定性試驗是指將某一產(chǎn)品放臵在外部應(yīng)力狀態(tài)下，通過考察應(yīng)力狀態(tài)下的材料退化情況，利用已知的加速因子與退化速率關(guān)系，推斷產(chǎn)品在正常儲存條件下的材料退化情況的試驗。加速穩(wěn)定性試驗設(shè)計是建立在假設(shè)材料變質(zhì)所涉及的化學(xué)反應(yīng)遵循阿列紐斯（Arrhenius）反應(yīng)速率函數(shù)基礎(chǔ)上的。該函數(shù)以碰撞理論為基礎(chǔ)，確認化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生變化的反應(yīng)速率的增加或降低按照以下公式進行：r=dqdt=Ae(f/kt)r：反應(yīng)進行的速率；A：材料的常數(shù)（頻率因子）；f：表觀活化能（eV）；k：波爾茲曼常數(shù)（104eV/K）；t：絕對溫度。大量化學(xué)反應(yīng)的研究結(jié)果表明溫度升高或降低10℃會導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)速率增加一倍或減半。則可根據(jù)阿列紐斯反應(yīng)速率函數(shù)建立加速老化簡化公式：((AAT=RTQTAATRT)10)10AAT：加速老化時間；RT：實時老化時間；Q10：溫度升高或降低10℃的老化系數(shù)；TAA：加速老化溫度；TRT：正常儲存條件下溫度。上述公式反映了加速穩(wěn)定性試驗中加速老化時間與對應(yīng)的貨架壽命的關(guān)系。其中，Q10一般設(shè)定為2。當(dāng)生產(chǎn)企業(yè)對醫(yī)療器械和包裝的材料的評估資料不齊備時。如生產(chǎn)企業(yè)在加速穩(wěn)定性試驗中設(shè)定的Q10大于2，則應(yīng)同時提供詳細的相關(guān)研究資料。此外，設(shè)定較高的加速老化溫度可減少加速穩(wěn)定性試驗的時間。但是，由于較高的溫度可能導(dǎo)致醫(yī)療器械原材料/組件和包裝材料的性質(zhì)發(fā)生改變或引發(fā)多級或多種化學(xué)反應(yīng)，造成試驗結(jié)果的偏差。因此，加速老化溫度一般不應(yīng)超過60℃。如生產(chǎn)企業(yè)在加速穩(wěn)定性試驗中設(shè)定了更高的加速老化溫度，亦應(yīng)提供詳細的相關(guān)研究資料。需要說明的是，當(dāng)醫(yī)療器械的原材料/組件在高溫狀態(tài)下易發(fā)生退化和損壞時，則不應(yīng)采用加速穩(wěn)定性試驗驗證其貨架壽命。（2）實時穩(wěn)定性試驗 實時穩(wěn)定性試驗是指將某一產(chǎn)品在預(yù)定的儲存條件下放臵，直至監(jiān)測到其性能指標(biāo)不能符合規(guī)定要求為止。實時穩(wěn)定性試驗中，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實際生產(chǎn)、運輸和儲存情況確定適當(dāng)?shù)臏囟?、濕度、光照等條件，在設(shè)定的時間間隔內(nèi)對產(chǎn)品進行檢測。由于中國大部分地區(qū)為亞熱帶氣候，推薦驗證試驗中設(shè)定的溫度、濕度條件為：25℃177。2℃，60%RH177。10%RH。無源植入性醫(yī)療器械的實時穩(wěn)定性試驗和加速穩(wěn)定性試驗應(yīng)同時進行。實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果是驗證產(chǎn)品貨架壽命的直接證據(jù)。當(dāng)加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果與其不一致時，應(yīng)以實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果為準(zhǔn)。無論加速穩(wěn)定性試驗還是實時穩(wěn)定性試驗，生產(chǎn)企業(yè)均需在試驗方案中設(shè)定檢測項目、檢測方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。檢測項目包括產(chǎn)品自身性能檢測和包裝系統(tǒng)性能檢測兩方面。前者需選擇與醫(yī)療器械貨架壽命密切相關(guān)的物理、化學(xué)檢測項目，涉及產(chǎn)品生物相容性可能發(fā)生改變的醫(yī)療器械，需進行生物學(xué)評價。如適用，可采用包