【正文】 如適用，可采用包裝封口完。檢測項(xiàng)目包括產(chǎn)品自身性能檢測和包裝系統(tǒng)性能檢測兩方面。當(dāng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果與其不一致時(shí)，應(yīng)以實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果為準(zhǔn)。無源植入性醫(yī)療器械的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)和加速穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)同時(shí)進(jìn)行。2℃，60%RH177。實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)中，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲存情況確定適當(dāng)?shù)臏囟取穸?、光照等條件，在設(shè)定的時(shí)間間隔內(nèi)對產(chǎn)品進(jìn)行檢測。需要說明的是，當(dāng)醫(yī)療器械的原材料/組件在高溫狀態(tài)下易發(fā)生退化和損壞時(shí)，則不應(yīng)采用加速穩(wěn)定性試驗(yàn)驗(yàn)證其貨架壽命。因此，加速老化溫度一般不應(yīng)超過60℃。此外，設(shè)定較高的加速老化溫度可減少加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的時(shí)間。當(dāng)生產(chǎn)企業(yè)對醫(yī)療器械和包裝的材料的評估資料不齊備時(shí)。上述公式反映了加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中加速老化時(shí)間與對應(yīng)的貨架壽命的關(guān)系。大量化學(xué)反應(yīng)的研究結(jié)果表明溫度升高或降低10℃會導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)速率增加一倍或減半。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)是建立在假設(shè)材料變質(zhì)所涉及的化學(xué)反應(yīng)遵循阿列紐斯（Arrhenius）反應(yīng)速率函數(shù)基礎(chǔ)上的。（三）貨架壽命驗(yàn)證內(nèi)容 醫(yī)療器械貨架壽命的驗(yàn)證試驗(yàn)類型通常可分為加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)兩類。最后，生產(chǎn)企業(yè)需要制定嚴(yán)格的質(zhì)量體系文件以確保產(chǎn)品在貨架壽命內(nèi)進(jìn)行儲存、運(yùn)輸和銷售。生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)評估結(jié)果設(shè)計(jì)醫(yī)療器械的貨架壽命驗(yàn)證方案，并依據(jù)方案所獲得的驗(yàn)證結(jié)果確定該醫(yī)療器械的貨架壽命。其次，生產(chǎn)企業(yè)需對用于生產(chǎn)和包裝醫(yī)療器械的材料、組件和相關(guān)生產(chǎn)工藝，以及涉及到的參考資料進(jìn)行全面評估。（二）貨架壽命驗(yàn)證過程醫(yī)療器械貨架壽命的驗(yàn)證貫穿該器械研發(fā)的整個(gè)過程，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在醫(yī)療器械研發(fā)的最初階段考慮其貨架壽命，并在產(chǎn)品的驗(yàn)證和改進(jìn)過程中不斷進(jìn)行確認(rèn)。當(dāng)某一醫(yī)療器械的原材料性能和包裝材料性能隨時(shí)間推移而不會發(fā)生顯著性改變時(shí)，則可能沒有必要確定一個(gè)嚴(yán)格的貨架壽命，而當(dāng)某一醫(yī)療器械的穩(wěn)定性較差或臨床使用風(fēng)險(xiǎn)過高時(shí)，其貨架壽命則需要進(jìn)行嚴(yán)格的驗(yàn)證。由于影響因素很多，生產(chǎn)企業(yè)不可能將全部影響醫(yī)療器械貨架壽命的因素進(jìn)行規(guī)避，但應(yīng)盡可能將各因素進(jìn)行有效控制，使其對醫(yī)療器械技術(shù)性能指標(biāo)造成的影響降至最低。、包裝材料造成的影響，如生產(chǎn)過程中采用的滅菌工藝等。內(nèi)部因素一般包括：，各原材料/組件隨時(shí)間的推移而發(fā)生退化，導(dǎo)致其化學(xué)性能、物理性能或預(yù)期功能的改變，進(jìn)而影響醫(yī)療器械整體性能。三、基本要求（一）貨架壽命影響因素影響醫(yī)療器械貨架壽命的因素主要包括外部因素和內(nèi)部因素。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。如有其他法規(guī)和指導(dǎo)性文件涉及某類醫(yī)療器械貨架壽命的具體規(guī)定，建議申請人/生產(chǎn)企業(yè)結(jié)合本指導(dǎo)原則一并使用。本指導(dǎo)原則系對無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命的一般性要求，未涉及其他技術(shù)要求。為進(jìn)一步明確對無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料的技術(shù)要求，指導(dǎo)申請人/生產(chǎn)企業(yè)對無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命有關(guān)注冊申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備，特制定本指導(dǎo)原則。滅活：降低病毒和/或傳染性病原體引起感染或者致病反應(yīng)的能力的過程。傳染性病原體：未被分類的病原體、朊蛋白以及類似的實(shí)體，如瘋牛病因子、羊癢病因子等。例如：透明質(zhì)酸、膠原、明膠、單克隆抗體、殼聚糖、白蛋白。無生命的：無新陳代謝或者繁殖功能的。（五）對于ISO 224421:2007附錄C中提到的動物油脂衍生物、獸炭和氨基酸，若證明其處理過程符合ISO 224421:2007 附錄C，則可不提交其處理過程的病毒滅活有效性驗(yàn)證試驗(yàn)資料，但其他部分資料仍應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)和本指導(dǎo)原則的要求。（三）對于某些組成成分中不含動物組織或其衍生物，但在生產(chǎn)過程中使用或接觸了本指導(dǎo)原則所包括的動物源性材料的醫(yī)療器械（如在采用微生物發(fā)酵法制備透明質(zhì)酸鈉的過程中使用了含動物源成分的培養(yǎng)基），原則上也應(yīng)提交相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分析和控制措施（若附有國外官方具體的證明性文件，應(yīng)提交原件或公證件），以及相關(guān)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)或資料，并提供所使用的原料可用于生產(chǎn)醫(yī)療器械的證明資料。對于一些可能不直接適用的條款，申報(bào)者/制造商應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)說明，闡述不適用的理由。隨著對朊蛋白研究水平的不斷提高，相應(yīng)的要求也將隨時(shí)調(diào)整。3．關(guān)于朊蛋白由于目前尚無朊蛋白（如瘋牛病因子）的指示病毒/因子，而且對去除朊蛋白的工藝還很難驗(yàn)證，因此對牛、羊源性材料制品的安全性還主要是對源頭進(jìn)行控制。原則上病毒降低量（log10）≥4 logs表示該工藝去除/滅活病毒有效。一般降低的總量是各步降低病毒量的總和。表1 已用于病毒清除研究的病毒舉例天然宿基因囊大小(n主組 膜 m）70175耐受性 病毒 科 屬 形狀小囊狀口腔炎彈狀病水泡性病病毒 毒毒馬牛 RNA 有 子彈狀 低 副流感病毒 副粘屬 鼠白血病病毒副粘液病毒 C型腫瘤多種 RNA 有10020多面體/0球形低逆轉(zhuǎn)錄 小鼠 RNA 有 80110 球形 低（MulV）病毒 阿爾發(fā)病辛德比斯病毒 外衣 毒牛濾過性腹瀉黃熱 疫瘟病毒病毒（BVDV）皰疹病偽狂犬病毒 水痘病毒毒脊髓灰質(zhì)炎薩微小RNA腸道病毒賓1型病毒 病毒腦心肌炎病毒微小RNA心病毒（EMC）病毒 正呼腸病呼腸病毒3 呼腸毒SV40 乳多孔 多瘤病毒人類免疫缺陷Lentivir逆轉(zhuǎn)錄 病毒us 甲型肝炎病毒 Picorna 肝病毒 人 RNA 牛 RNA 豬 DNA 人 RNA 小鼠 RNA 各種 RNA 猴 DNA 人 RNA 人 RNA 60－70 50－7012020 02530 2530 6080 4050 80100 2530 球形/球形 球形 二十面體 二十面體 球形 二十面體球形二十面體低低中中中中很高低高有多面體 有 有 無無無無有無細(xì)小病毒(犬、豬)細(xì)小 細(xì)小病毒 犬豬 DNA 無 1824二十面體很高2．效果的判定驗(yàn)證的目的是為了確定生產(chǎn)工藝去除/滅活病毒的能力，獲得生產(chǎn)全過程中估計(jì)去除/滅活病毒的總量。這些病毒根據(jù)生產(chǎn)工藝研究情況，對物理和/或化學(xué)處理具有不同的耐受性。對這些工藝的去除/滅活病毒有效性的驗(yàn)證，應(yīng)至少遵循以下原則：1．指示病毒的選擇首先，需要選擇與生產(chǎn)過程中采用的原材料可能含有病毒種類的相關(guān)病毒，不能用相關(guān)病毒的，要選擇與其理化性質(zhì)盡可能相似的指示病毒；第二，所選擇的病毒理化性質(zhì)應(yīng)有代表性（病毒大小、核酸類型以及有無包膜），其中至少應(yīng)包括一種對物理和/或化學(xué)處理有明顯抗性的病毒；第三，指示病毒滴度需要盡可能高（病毒滴度一般需≥106/mL）。（二）病毒滅活有效性驗(yàn)證資料為了提高動物源性醫(yī)療器械的安全性，生產(chǎn)過程中需有特定的滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝。必要時(shí)，在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)制定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)，并在標(biāo)準(zhǔn)編制說明中給出這些具體指標(biāo)及檢測方法制定的科學(xué)依據(jù)。注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。（1）動物源安全性技術(shù)資料這一部分的資料可參照境內(nèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告和風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告的內(nèi)容，至少應(yīng)包括：① 使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其他材料替代，以及動物源性材料與其他材料的比較分析；② 對所取材動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述；③ 對飼養(yǎng)、取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施（若附有國外官方或第三方出具的證明性文件，應(yīng)提交原件或公證件），以及對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施；注：該項(xiàng)內(nèi)容可按照ISO 22442提供。（4）產(chǎn)品說明書出于對患者知情權(quán)的考慮，應(yīng)在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。這些控制指標(biāo)可能是通過生物化學(xué)方法測定的免疫學(xué)指標(biāo)，也可能是通過物理的或化學(xué)的方法測定的能夠間接地反映產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制的產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)（例如殘留細(xì)胞數(shù)量、雜蛋白含量等）。（3）注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)作為產(chǎn)品的重要技術(shù)信息，所取材動物的種類和部位應(yīng)在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中予以明確。對感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析需包括動物的飼養(yǎng)、運(yùn)輸、屠宰，動物源性材料的取材、加工處理，以及動物源性醫(yī)療器械在人體的使用等各個(gè)環(huán)節(jié)。鑒于使用動物源性材料所帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)，申請者/制造商需具體說明在所申報(bào)的醫(yī)療器械中使用動物源性材料同使用非動物源性材料相比具有哪些優(yōu)勢，以便充分評價(jià)使用動物源性材料的風(fēng)險(xiǎn)/受益比。⑥ 對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料（具體內(nèi)容可參見本章第（二）節(jié)）；⑦ 對清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。然而，這些處理步驟以及滅活和去除病毒和／或傳染性病原體的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能為代價(jià)的，生產(chǎn)企業(yè)需充分評估其對產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。此外，定點(diǎn)飼養(yǎng)、定點(diǎn)采購、定點(diǎn)屠殺，以及根據(jù)國家相關(guān)規(guī)定進(jìn)行動物防疫、檢疫，都是降低病毒和傳染性病原體傳播風(fēng)險(xiǎn)的必要手段。對于感染病毒和傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)控制需至少從源頭控制和病毒滅活兩方面著手，僅依靠源頭控制或僅依靠病毒滅活都無法確保風(fēng)險(xiǎn)降至最低。鑒于不同種類和不同數(shù)量的病毒和傳染性病原體感染人體的概率不盡相同，而不同動物種類易感染病毒和傳染性病原體的種類和程度也千差萬別，因此動物種類的確定對于動物源性醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)起著重要作用。本指導(dǎo)原則同樣適用于采用動物組織衍生 物或由動物體自然獲取物質(zhì)（例如：牛奶、羊毛等）制成的 醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。若不適用，應(yīng)詳細(xì)闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。申請人/制造商應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是在注冊申報(bào)資料中有關(guān)的技術(shù)性文件（技術(shù)報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告、注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品說明書）滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，針對動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品的特點(diǎn)提出的需特別關(guān)注和增加論述的內(nèi)容要求。因此，對于動物源性醫(yī)療器械安全性的評價(jià)，需要考慮比常規(guī)醫(yī)療器械更多方面的內(nèi)容。某些醫(yī)療器械可能含有動物來源的材料，這些材料是多種多樣的，可以構(gòu)成該器械的主要部件（例如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線、止血材料等）、涂層或者浸滲劑（例如肝素、明膠、膠原等），也可成為生產(chǎn)過程中所用的輔助材料（例如牛脂等）。多中心臨床試驗(yàn)：是指有多名研究者在不同的研究機(jī)構(gòu)內(nèi)參加并按同一試驗(yàn)方案要求用相同的方法同步進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。此類醫(yī)療器械，通過外科手段在術(shù)后置留體內(nèi)30天以上，并只能通過內(nèi)科或外科手段取出（注：該定義不適用于有源植入性醫(yī)療器械）。（五）產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報(bào)告（重新注冊）為全面了解已注冊產(chǎn)品臨床使用情況，建議生產(chǎn)者在質(zhì)量跟蹤報(bào)告中提供已注冊各型號產(chǎn)品市場銷售情況，包括產(chǎn)品銷售量；根據(jù)產(chǎn)品臨床適應(yīng)癥，詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪情況；詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事 件、投訴原因分析與處理情況；為了對重新注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評價(jià)，建議生產(chǎn)者詳細(xì)說明此次申請重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個(gè)方面：⑴材料及材料供應(yīng)商⑵加工工藝⑶產(chǎn)品結(jié)構(gòu)⑷預(yù)期用途⑸包裝材料⑹滅菌方式若存在任何一種涉及產(chǎn)品技術(shù)性的變化，則生產(chǎn)者需要提交該變化是否會帶來新的臨床風(fēng)險(xiǎn)的詳細(xì)論證資料。對于所采取的措施需予以明確。臨床試驗(yàn)報(bào)告（1）臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗(yàn)產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號及所對應(yīng)的試驗(yàn)病種和各個(gè)病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時(shí)間；試驗(yàn)產(chǎn)品的臨床適應(yīng)癥、禁忌癥與注意事項(xiàng)；注：臨床適應(yīng)癥僅限于進(jìn)行了試驗(yàn)并得出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義結(jié)論的病種。（三）臨床試驗(yàn)資料在國內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的境外申請注冊產(chǎn)品，根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》的要求提供臨床試驗(yàn)資料；臨床試驗(yàn)方案（1）療效評價(jià)指標(biāo)在臨床試驗(yàn)方案中需明確，且需采用國際公認(rèn)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，如果無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，需采用臨床常規(guī)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；（2）臨床試驗(yàn)方案中對試驗(yàn)樣本量的確定需按照試驗(yàn)?zāi)康摹⒃囼?yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，并應(yīng)采用經(jīng)典的、公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法、計(jì)算公式、統(tǒng)計(jì)軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；（3）為了保證得到科學(xué)、有效的療效評價(jià)，需要設(shè)置合理對照；（4）為了保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)性，不建議采用文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對照；（5）試驗(yàn)組和對照組需采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中，需明示產(chǎn)品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明示材料牌號，給予產(chǎn)品相應(yīng)結(jié)構(gòu)圖示、詳細(xì)的規(guī)格尺寸；經(jīng)修訂的注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)者在申報(bào)產(chǎn)品注冊時(shí)，需要同時(shí)提供標(biāo)準(zhǔn)修訂說明，在標(biāo)準(zhǔn)修訂說明中明確修訂的內(nèi)容及修訂依據(jù)。注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括正文和標(biāo)準(zhǔn)編制說明。在此基礎(chǔ)上,生產(chǎn)者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。技術(shù)支持文件需要由國外生產(chǎn)企業(yè)簽章。（六）產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報(bào)告（重新注冊）為全面了解已注冊產(chǎn)品臨床使用情況，建議生產(chǎn)者在質(zhì)量跟蹤報(bào)告中提供已注冊各型號產(chǎn)品市場銷售情況，包括產(chǎn)品銷售量；根據(jù)產(chǎn)品臨床適應(yīng)癥，詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪情況；詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事 件、投訴原因分析與處理情況；為了對重新注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評價(jià)，建議生產(chǎn)者詳細(xì)說明此次申請重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個(gè)方面：⑴材料及材料供應(yīng)商 ⑵加工工藝⑶產(chǎn)品結(jié)構(gòu)⑷預(yù)期用途⑸包裝