【正文】 臨床療程以及上市后的實(shí)際用藥情況（如長(zhǎng)期或反復(fù)用藥）。一般情況下，給藥途徑應(yīng)與臨床擬給藥途徑相一致。若為特殊給藥途徑，也可考慮采用能更充分暴露毒性的其他給藥途徑。（三）非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究有效成份制成的天然藥物應(yīng)進(jìn)行非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究?？蓞⒖肌端幬锓桥R床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。同時(shí)，應(yīng)當(dāng)充分考慮天然藥物不同于化學(xué)藥物的一些藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，對(duì)天然藥物體內(nèi)過(guò)程適宜性評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)充分結(jié)合藥物的作用特點(diǎn)，開(kāi)展活性代謝產(chǎn)物的跟蹤研究。鼓勵(lì)在天然藥物研發(fā)的早期進(jìn)行體內(nèi)過(guò)程的評(píng)價(jià)研究，為給藥途徑的確定及后續(xù)研發(fā)提供參考數(shù)據(jù)。多成份天然藥物，在盡可能多地了解所含成份體內(nèi)暴露程度的基礎(chǔ)上，鼓勵(lì)選擇其中能反映主要藥效的主要活性成份進(jìn)行非臨床藥代動(dòng)力學(xué)探索性研究。進(jìn)行非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，應(yīng)在不同給藥劑量下考察天然藥物主要活性成份的機(jī)體暴露情況，研究劑量與暴露的相關(guān)性，以解釋藥效學(xué)和毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果。非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的首選動(dòng)物應(yīng)盡可能與藥效學(xué)和/或毒理學(xué)試驗(yàn)所用動(dòng)物一致，并盡可能在清醒狀態(tài)下試驗(yàn)，最好對(duì)同一動(dòng)物選擇合適的采樣點(diǎn)多次采樣來(lái)進(jìn)行測(cè)定。一般情況下，受試動(dòng)物應(yīng)采用雌雄各半，若發(fā)現(xiàn)動(dòng)力學(xué)特征存在明顯性別差異，則應(yīng)增加動(dòng)物數(shù)量以識(shí)別性別差異。若臨床試驗(yàn)中涉及到天然藥物擬與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的試驗(yàn)內(nèi)容，應(yīng)當(dāng)對(duì)該天然藥物與擬聯(lián)合用藥的已上市藥品的相互作用進(jìn)行研究，包括通過(guò)體外和體內(nèi)藥物代謝研究來(lái)評(píng)價(jià)藥物間可能存在的相互作用。（四）復(fù)方制劑天然藥物復(fù)方制劑除按照上述非臨床有效性、安全性研究等內(nèi)容進(jìn)行研究之外，還應(yīng)關(guān)注立項(xiàng)階段的組方合理性研究，提供充分的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以支持其復(fù)方立題的合理性。一般情況下，天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)明確處方中已上市各提取物的藥理作用特點(diǎn)，說(shuō)明其在該復(fù)方制劑中所起的藥效學(xué)作用。應(yīng)開(kāi)展配伍有效性研究，證明配伍的科學(xué)性、合理性；應(yīng)進(jìn)行復(fù)方配比研究，證明配伍的最佳配比。天然藥物復(fù)方制劑的配伍配比研究，應(yīng)以探索并確定其藥物特點(diǎn)及臨床優(yōu)勢(shì)為目標(biāo)，針對(duì)其組方目的（如增效、減毒等），結(jié)合擬申請(qǐng)適應(yīng)癥，選擇合適的主要藥效模型進(jìn)行研究。必要時(shí)，還需提供支持其處方組成的相互作用的藥代動(dòng)力學(xué)研究依據(jù)。對(duì)于以減毒為目的組成的復(fù)方制劑，應(yīng)提供與含毒性成份的提取物比較的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料，探索減毒的可能機(jī)制，或選擇其他合適的毒性試驗(yàn)進(jìn)行比較研究，為其處方合理性提供支持依據(jù)。（五）申請(qǐng)不同階段臨床試驗(yàn)的非臨床安全性要求為降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，申請(qǐng)人可以申請(qǐng)不同階段臨床試驗(yàn)。對(duì)申請(qǐng)進(jìn)行早期臨床試驗(yàn)的品種，其非臨床安全性評(píng)價(jià)資料有不同要求。長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的給藥期限通常與擬申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的期限、臨床適應(yīng)癥有關(guān)。申請(qǐng)不同臨床階段所需的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)給藥期限有所不同，具體期限可參照《藥物重復(fù)給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。需要進(jìn)行遺傳毒性試驗(yàn)的天然藥物，一般應(yīng)在臨床試驗(yàn)前完成標(biāo)準(zhǔn)組合的遺傳毒性試驗(yàn)。若標(biāo)準(zhǔn)組合試驗(yàn)出現(xiàn)可疑或陽(yáng)性試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)追加進(jìn)行其他相關(guān)試驗(yàn)，并根據(jù)具體情況來(lái)確定所需進(jìn)行試驗(yàn)的內(nèi)容及完成的時(shí)間。需要進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)的天然藥物，如有效成份制成的天然藥物等，一般應(yīng)在臨床試驗(yàn)前完成生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)（Ⅰ段生殖毒性試驗(yàn)）、胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)（Ⅱ段生殖毒性試驗(yàn)）和圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)（Ⅲ段生殖毒性試驗(yàn)）。根據(jù)具體情況，第二種動(dòng)物的Ⅱ段生殖毒性試驗(yàn)及Ⅲ段生殖毒性試驗(yàn)也可考慮在不同臨床階段或上市申請(qǐng)前完成。用于某些特殊適應(yīng)癥的天然藥物，若臨床試驗(yàn)中明確不用于育齡人群、妊娠期或哺乳期等特殊人群，根據(jù)具體情況，生殖毒性試驗(yàn)也可在臨床試驗(yàn)期間或上市申請(qǐng)前完成。此外，以下情況的天然藥物也應(yīng)考慮進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)，如用于育齡人群的生育調(diào)節(jié)藥物（如避孕藥、促精子生成藥和治療性功能障礙藥等）、保胎藥、可能對(duì)生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響的藥物（如性激素或具有激素樣活性的藥物）、遺傳毒性陽(yáng)性藥物和細(xì)胞毒性藥物、長(zhǎng)毒試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)對(duì)生殖系統(tǒng)有明顯影響的藥物，應(yīng)根據(jù)具體情況提供相應(yīng)的生殖毒性試驗(yàn)資料，此類天然藥物應(yīng)在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)前完成相應(yīng)的生殖毒性試驗(yàn)。需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)的天然藥物一般可在臨床試驗(yàn)期間或上市前完成。天然藥物是否應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)及進(jìn)行致癌試驗(yàn)的時(shí)間安排，可參照《藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則》。五、臨床研究（一）一般要求，具備相應(yīng)的資格和能力。，應(yīng)遵循隨機(jī)、盲法和對(duì)照的設(shè)計(jì)原則。在符合倫理原則的前提下，應(yīng)采用安慰劑對(duì)照；當(dāng)安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)不符合倫理原則時(shí)，可以采用有確切治療效果的陽(yáng)性藥對(duì)照。對(duì)于安慰劑對(duì)照，研究者可以有多種設(shè)計(jì)方法，如使用“加載（addon）”設(shè)計(jì)、劑量效應(yīng)設(shè)計(jì)等，必要時(shí)，建議在安慰劑對(duì)照的同時(shí)加入陽(yáng)性對(duì)照（如三臂試驗(yàn)）。，包括受試者選擇、主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)設(shè)計(jì)、給藥方案、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和方法等，需參照化學(xué)藥品臨床試驗(yàn)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。，安全性指標(biāo)設(shè)計(jì)應(yīng)盡可能完善、合理，對(duì)已知的不良反應(yīng)，包括文獻(xiàn)、臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和毒理研究中的安全性提示，都應(yīng)在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中具體體現(xiàn)。對(duì)于慢性病或需要長(zhǎng)期反復(fù)用藥的情況，應(yīng)在有效性試驗(yàn)結(jié)束后繼續(xù)觀察，并提供長(zhǎng)期用藥的安全性數(shù)據(jù)。，在知情同意書(shū)中要清楚地說(shuō)明受試藥物的特點(diǎn)。（二）臨床試驗(yàn)分期和要求天然藥物新藥上市前應(yīng)進(jìn)行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。應(yīng)在動(dòng)物藥代研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，其所得出的結(jié)果為后續(xù)臨床試驗(yàn)方案的制定提供依據(jù)。耐受性試驗(yàn)旨在觀察天然藥物首次進(jìn)行人體試驗(yàn)時(shí)的反應(yīng)和劑量耐受關(guān)系。Ⅱ期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性。此階段的研究設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)具體研究目的，設(shè)計(jì)多個(gè)臨床試驗(yàn)，采用合理的設(shè)計(jì)方法進(jìn)行研究。Ⅱ期臨床試驗(yàn)中需進(jìn)行劑量效應(yīng)研究，并對(duì)適用人群、給藥方案、療程、藥物相互作用等進(jìn)行探索性研究，為Ⅲ期臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)，以及為準(zhǔn)確撰寫說(shuō)明書(shū)提供信息。Ⅲ期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)獲益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。天然藥物Ⅲ期臨床試驗(yàn)應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。一般應(yīng)采用兩個(gè)確證性試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)明其有效性。用于長(zhǎng)期治療不危及生命疾病的藥物（如連續(xù)治療6個(gè)月或以上，或者間斷治療的累計(jì)時(shí)間大于6個(gè)月），需提供長(zhǎng)期給藥的安全性數(shù)據(jù)，包括暴露 6個(gè)月的受試者300至600例和暴露至少1年的受試者100例的數(shù)據(jù)。藥物延長(zhǎng)的暴露試驗(yàn)可以從Ⅲ期臨床試驗(yàn)開(kāi)始。第五篇：天然藥物化學(xué)試題一、名詞解釋：：生物制藥練習(xí)題A答案生物技術(shù)是以生命科學(xué)為基礎(chǔ)，利用生物體（或生物組織、細(xì)胞及其組分）的特性和功能，設(shè)計(jì)構(gòu)建具有預(yù)期性狀的新物種或新品系，并與工程相結(jié)合，利用這樣的新物種（或品系）進(jìn)行加工生產(chǎn)，為社會(huì)提供商品和服務(wù)的一個(gè)綜合性技術(shù)體系。2． 疏水層析：是利用蛋白質(zhì)表面的疏水區(qū)域與固定相上疏水性基團(tuán)相互作用力的差異，對(duì)蛋白質(zhì)組分進(jìn)行分離的層析方法。：采用現(xiàn)代生物技術(shù)可以人為地創(chuàng)造一些條件，借助某些微生物、植物或動(dòng)物來(lái)生產(chǎn)所需的醫(yī)藥品，稱為生物技術(shù)制藥。：是利用蛋白質(zhì)表面的疏水區(qū)域與固定相上疏水性基團(tuán)相互作用力的差異，對(duì)蛋白質(zhì)組分進(jìn)行分離的層析方法。5．生物反應(yīng)器：在體外模擬生物體的功能，設(shè)計(jì)出來(lái)用于生產(chǎn)或檢測(cè)各種化學(xué)品的反應(yīng)裝置?；蛘哒f(shuō)，生物反應(yīng)器是利用酶或生物體（如微生物）所具有的生物功能，在體外進(jìn)行生化反應(yīng)的裝置系統(tǒng)，是一種生物功能模擬機(jī)，如發(fā)酵罐、固定化酶或固定化細(xì)胞反應(yīng)器等。6．貼壁培養(yǎng)：細(xì)胞的生長(zhǎng)必須有給予貼附的支持物表面，細(xì)胞依賴自身分泌的或培養(yǎng)基中提供的貼附因子才能在該表面上生長(zhǎng)。二、判斷題：1．細(xì)胞工程操作主要對(duì)象是細(xì)胞。（對(duì)）2．細(xì)胞工程理論基礎(chǔ)是細(xì)胞的全能性。（對(duì)）3．細(xì)胞核移植是指將一種細(xì)胞的細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到另一種去掉了細(xì)胞核的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，然后將不同來(lái)源的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)融合組成新的細(xì)胞。（對(duì)）三、填空題：1． 生物技術(shù)制藥的特征包括：（1）高技術(shù)；（2）高投入；（3）長(zhǎng)周期；（4）高風(fēng)險(xiǎn)；（5）高收益。2．基因工程藥物主要包括:（1）免疫性蛋白；（2）細(xì)胞因子；（3）激素；（4）酶類。3．細(xì)胞物理破碎包括：（1）高壓勻漿法；（2）高速珠磨法；（3）超聲破碎法；（4）高壓 擠壓法。4．酶在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用：（1）在疾病診斷方面的應(yīng)用；（2）在疾病治療方面的應(yīng)用；（3）在藥物生產(chǎn)方面的應(yīng)用；（4）在分析檢測(cè)方面的應(yīng)用。四、簡(jiǎn)答題：？（1）應(yīng)用重組DNA技術(shù)制造的基因重組多肽、蛋白質(zhì)類治療劑；（2）基因藥物；（3）來(lái)自動(dòng)物、植物和微生物的天然生物藥物；（4）合成與部分合成的生物藥物。2．次級(jí)代謝產(chǎn)物的特征。（1）有明顯的分類學(xué)區(qū)域界限；（2）合成需在一定的條件下才能發(fā)生；（3）缺乏明確的生理功能；（4）是生命的多余成分。3．B淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù)中常用哪種選擇性培養(yǎng)基和細(xì)胞融合劑？ 常用的選擇性培養(yǎng)基為HAT培養(yǎng)基，細(xì)胞融合劑為聚乙二醇，即PEG。4．提高質(zhì)粒穩(wěn)定性的方法。（1）選擇合適的宿主菌；（2）選擇合適的載體；（3）選擇壓力；（4）分階段控制培養(yǎng)；（5）控制培養(yǎng)條件；（6）固定化。5．基因工程產(chǎn)品純化前的性質(zhì)。目的產(chǎn)物在體系中含量較低；體系中組份復(fù)雜；目的產(chǎn)物穩(wěn)定性差。五、問(wèn)答題：1．成纖維細(xì)胞型細(xì)胞的特點(diǎn)及來(lái)源。特點(diǎn)：細(xì)胞生長(zhǎng)時(shí)胞體呈棱形或不規(guī)則的三角形，中央有圓形核，胞質(zhì)向外伸出2～3個(gè)突起。細(xì)胞群常借該突起連接成網(wǎng)，生長(zhǎng)時(shí)呈放射狀、漩渦狀或火焰狀走行。來(lái)源：中胚層組織來(lái)源的細(xì)胞，如成纖維細(xì)胞、心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成骨細(xì)胞等。2．正常細(xì)胞體外培養(yǎng)在原代培養(yǎng)期的特點(diǎn)并舉例。特點(diǎn)：①原代培養(yǎng)細(xì)胞呈活躍的移動(dòng)，細(xì)胞分裂不旺盛，并多呈二倍體核型；②原代培養(yǎng)細(xì)胞與體內(nèi)細(xì)胞在形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能活動(dòng)上相似性大；③細(xì)胞群是異質(zhì)的，即各細(xì)胞的遺傳性狀互不相同，細(xì)胞相互依存性強(qiáng)。例如：雞胚細(xì)胞、原代免或鼠腎細(xì)胞、以及血液的淋巴細(xì)胞。？?jī)?yōu)點(diǎn)是什么？可用于治療腫瘤、自身免疫病，并能克服組織移植排斥反應(yīng)，可單獨(dú)給藥也可以包裹在脂質(zhì)體及其他微粒中給藥。由于重組免疫毒素是在胞漿物質(zhì)代謝中發(fā)揮作用，相對(duì)分子質(zhì)量又小，滲透力強(qiáng)，故效果好。在發(fā)酵過(guò)程中，在已有設(shè)備和正常發(fā)酵條件下，每種產(chǎn)物發(fā)酵的溶氧濃度變化有自己的規(guī)律。發(fā)酵時(shí)生產(chǎn)菌大量繁殖，需氧量不斷增加，此時(shí)的需氧量超過(guò)供氧量，使溶氧濃度明顯下降。從發(fā)酵液中的溶解氧濃度的變化，就可以了解微生物生長(zhǎng)代謝是否正常，工藝控制是否合理，設(shè)備供氧能力是否充足等問(wèn)題，幫助查找發(fā)酵不正常的原因和控制好發(fā)酵生產(chǎn)。5．固定化酶的優(yōu)點(diǎn)。（1）酶的穩(wěn)定性提高。（2）反應(yīng)后，酶與底物和產(chǎn)物易于分開(kāi)，產(chǎn)物中無(wú)殘留酶，易于純化，產(chǎn)品質(zhì)量高。（3）反應(yīng)條件易于控制，可實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)和自動(dòng)控制。（4）酶的利用效率高，單位酶催化的底物量增加，用酶量減少。（5）比水溶性酶更適合于多酶反應(yīng)。