【正文】 臨床療程以及上市后的實際用藥情況（如長期或反復用藥）。一般情況下，給藥途徑應與臨床擬給藥途徑相一致。若為特殊給藥途徑，也可考慮采用能更充分暴露毒性的其他給藥途徑。（三）非臨床藥代動力學研究有效成份制成的天然藥物應進行非臨床藥代動力學研究?？蓞⒖肌端幬锓桥R床藥代動力學研究技術指導原則》。同時，應當充分考慮天然藥物不同于化學藥物的一些藥代動力學特點，對天然藥物體內(nèi)過程適宜性評價應當充分結(jié)合藥物的作用特點，開展活性代謝產(chǎn)物的跟蹤研究。鼓勵在天然藥物研發(fā)的早期進行體內(nèi)過程的評價研究，為給藥途徑的確定及后續(xù)研發(fā)提供參考數(shù)據(jù)。多成份天然藥物，在盡可能多地了解所含成份體內(nèi)暴露程度的基礎上，鼓勵選擇其中能反映主要藥效的主要活性成份進行非臨床藥代動力學探索性研究。進行非臨床藥代動力學研究時，應在不同給藥劑量下考察天然藥物主要活性成份的機體暴露情況，研究劑量與暴露的相關性，以解釋藥效學和毒理學試驗結(jié)果。非臨床藥代動力學研究的首選動物應盡可能與藥效學和/或毒理學試驗所用動物一致，并盡可能在清醒狀態(tài)下試驗，最好對同一動物選擇合適的采樣點多次采樣來進行測定。一般情況下，受試動物應采用雌雄各半，若發(fā)現(xiàn)動力學特征存在明顯性別差異，則應增加動物數(shù)量以識別性別差異。若臨床試驗中涉及到天然藥物擬與其他藥物聯(lián)合應用的試驗內(nèi)容，應當對該天然藥物與擬聯(lián)合用藥的已上市藥品的相互作用進行研究，包括通過體外和體內(nèi)藥物代謝研究來評價藥物間可能存在的相互作用。（四）復方制劑天然藥物復方制劑除按照上述非臨床有效性、安全性研究等內(nèi)容進行研究之外，還應關注立項階段的組方合理性研究，提供充分的試驗數(shù)據(jù)，以支持其復方立題的合理性。一般情況下，天然藥物復方制劑應明確處方中已上市各提取物的藥理作用特點，說明其在該復方制劑中所起的藥效學作用。應開展配伍有效性研究，證明配伍的科學性、合理性；應進行復方配比研究，證明配伍的最佳配比。天然藥物復方制劑的配伍配比研究，應以探索并確定其藥物特點及臨床優(yōu)勢為目標，針對其組方目的（如增效、減毒等），結(jié)合擬申請適應癥，選擇合適的主要藥效模型進行研究。必要時，還需提供支持其處方組成的相互作用的藥代動力學研究依據(jù)。對于以減毒為目的組成的復方制劑，應提供與含毒性成份的提取物比較的長期毒性試驗資料，探索減毒的可能機制，或選擇其他合適的毒性試驗進行比較研究，為其處方合理性提供支持依據(jù)。（五）申請不同階段臨床試驗的非臨床安全性要求為降低研發(fā)風險，申請人可以申請不同階段臨床試驗。對申請進行早期臨床試驗的品種，其非臨床安全性評價資料有不同要求。長期毒性試驗的給藥期限通常與擬申請臨床試驗的期限、臨床適應癥有關。申請不同臨床階段所需的長期毒性試驗給藥期限有所不同，具體期限可參照《藥物重復給藥毒性研究技術指導原則》。需要進行遺傳毒性試驗的天然藥物，一般應在臨床試驗前完成標準組合的遺傳毒性試驗。若標準組合試驗出現(xiàn)可疑或陽性試驗結(jié)果，應追加進行其他相關試驗，并根據(jù)具體情況來確定所需進行試驗的內(nèi)容及完成的時間。需要進行生殖毒性試驗的天然藥物，如有效成份制成的天然藥物等，一般應在臨床試驗前完成生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗（Ⅰ段生殖毒性試驗）、胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗（Ⅱ段生殖毒性試驗）和圍產(chǎn)期毒性試驗（Ⅲ段生殖毒性試驗）。根據(jù)具體情況，第二種動物的Ⅱ段生殖毒性試驗及Ⅲ段生殖毒性試驗也可考慮在不同臨床階段或上市申請前完成。用于某些特殊適應癥的天然藥物，若臨床試驗中明確不用于育齡人群、妊娠期或哺乳期等特殊人群，根據(jù)具體情況，生殖毒性試驗也可在臨床試驗期間或上市申請前完成。此外，以下情況的天然藥物也應考慮進行生殖毒性試驗，如用于育齡人群的生育調(diào)節(jié)藥物（如避孕藥、促精子生成藥和治療性功能障礙藥等）、保胎藥、可能對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響的藥物（如性激素或具有激素樣活性的藥物）、遺傳毒性陽性藥物和細胞毒性藥物、長毒試驗中發(fā)現(xiàn)對生殖系統(tǒng)有明顯影響的藥物，應根據(jù)具體情況提供相應的生殖毒性試驗資料，此類天然藥物應在申請臨床試驗前完成相應的生殖毒性試驗。需要進行致癌試驗的天然藥物一般可在臨床試驗期間或上市前完成。天然藥物是否應進行致癌試驗及進行致癌試驗的時間安排，可參照《藥物致癌試驗必要性的技術指導原則》。五、臨床研究（一）一般要求，具備相應的資格和能力。，應遵循隨機、盲法和對照的設計原則。在符合倫理原則的前提下，應采用安慰劑對照；當安慰劑對照設計不符合倫理原則時，可以采用有確切治療效果的陽性藥對照。對于安慰劑對照，研究者可以有多種設計方法，如使用“加載（addon）”設計、劑量效應設計等，必要時，建議在安慰劑對照的同時加入陽性對照（如三臂試驗）。，包括受試者選擇、主要療效指標和次要療效指標設計、給藥方案、評價標準和方法等，需參照化學藥品臨床試驗相關技術指導原則。，安全性指標設計應盡可能完善、合理，對已知的不良反應，包括文獻、臨床應用經(jīng)驗和毒理研究中的安全性提示，都應在臨床試驗設計中具體體現(xiàn)。對于慢性病或需要長期反復用藥的情況，應在有效性試驗結(jié)束后繼續(xù)觀察，并提供長期用藥的安全性數(shù)據(jù)。，在知情同意書中要清楚地說明受試藥物的特點。（二）臨床試驗分期和要求天然藥物新藥上市前應進行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。I期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。應在動物藥代研究的基礎上，進行人體藥代動力學試驗，其所得出的結(jié)果為后續(xù)臨床試驗方案的制定提供依據(jù)。耐受性試驗旨在觀察天然藥物首次進行人體試驗時的反應和劑量耐受關系。Ⅱ期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性。此階段的研究設計應根據(jù)具體研究目的，設計多個臨床試驗，采用合理的設計方法進行研究。Ⅱ期臨床試驗中需進行劑量效應研究，并對適用人群、給藥方案、療程、藥物相互作用等進行探索性研究，為Ⅲ期臨床試驗的方案設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)，以及為準確撰寫說明書提供信息。Ⅲ期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價獲益與風險關系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。天然藥物Ⅲ期臨床試驗應為具有足夠樣本量的隨機對照試驗。一般應采用兩個確證性試驗數(shù)據(jù)來說明其有效性。用于長期治療不危及生命疾病的藥物（如連續(xù)治療6個月或以上，或者間斷治療的累計時間大于6個月），需提供長期給藥的安全性數(shù)據(jù)，包括暴露 6個月的受試者300至600例和暴露至少1年的受試者100例的數(shù)據(jù)。藥物延長的暴露試驗可以從Ⅲ期臨床試驗開始。第五篇：天然藥物化學試題一、名詞解釋：：生物制藥練習題A答案生物技術是以生命科學為基礎，利用生物體（或生物組織、細胞及其組分）的特性和功能，設計構(gòu)建具有預期性狀的新物種或新品系，并與工程相結(jié)合，利用這樣的新物種（或品系）進行加工生產(chǎn)，為社會提供商品和服務的一個綜合性技術體系。2． 疏水層析：是利用蛋白質(zhì)表面的疏水區(qū)域與固定相上疏水性基團相互作用力的差異，對蛋白質(zhì)組分進行分離的層析方法。：采用現(xiàn)代生物技術可以人為地創(chuàng)造一些條件，借助某些微生物、植物或動物來生產(chǎn)所需的醫(yī)藥品，稱為生物技術制藥。：是利用蛋白質(zhì)表面的疏水區(qū)域與固定相上疏水性基團相互作用力的差異，對蛋白質(zhì)組分進行分離的層析方法。5．生物反應器：在體外模擬生物體的功能，設計出來用于生產(chǎn)或檢測各種化學品的反應裝置?；蛘哒f，生物反應器是利用酶或生物體（如微生物）所具有的生物功能，在體外進行生化反應的裝置系統(tǒng)，是一種生物功能模擬機，如發(fā)酵罐、固定化酶或固定化細胞反應器等。6．貼壁培養(yǎng)：細胞的生長必須有給予貼附的支持物表面，細胞依賴自身分泌的或培養(yǎng)基中提供的貼附因子才能在該表面上生長。二、判斷題：1．細胞工程操作主要對象是細胞。（對）2．細胞工程理論基礎是細胞的全能性。（對）3．細胞核移植是指將一種細胞的細胞核轉(zhuǎn)移到另一種去掉了細胞核的細胞質(zhì)內(nèi)，然后將不同來源的細胞核和細胞質(zhì)融合組成新的細胞。（對）三、填空題：1． 生物技術制藥的特征包括：（1）高技術；（2）高投入；（3）長周期；（4）高風險；（5）高收益。2．基因工程藥物主要包括:（1）免疫性蛋白；（2）細胞因子；（3）激素；（4）酶類。3．細胞物理破碎包括：（1）高壓勻漿法；（2）高速珠磨法；（3）超聲破碎法；（4）高壓 擠壓法。4．酶在醫(yī)藥領域的應用：（1）在疾病診斷方面的應用；（2）在疾病治療方面的應用；（3）在藥物生產(chǎn)方面的應用；（4）在分析檢測方面的應用。四、簡答題：？（1）應用重組DNA技術制造的基因重組多肽、蛋白質(zhì)類治療劑；（2）基因藥物；（3）來自動物、植物和微生物的天然生物藥物；（4）合成與部分合成的生物藥物。2．次級代謝產(chǎn)物的特征。（1）有明顯的分類學區(qū)域界限；（2）合成需在一定的條件下才能發(fā)生；（3）缺乏明確的生理功能；（4）是生命的多余成分。3．B淋巴細胞雜交瘤技術中常用哪種選擇性培養(yǎng)基和細胞融合劑？ 常用的選擇性培養(yǎng)基為HAT培養(yǎng)基，細胞融合劑為聚乙二醇，即PEG。4．提高質(zhì)粒穩(wěn)定性的方法。（1）選擇合適的宿主菌；（2）選擇合適的載體；（3）選擇壓力；（4）分階段控制培養(yǎng)；（5）控制培養(yǎng)條件；（6）固定化。5．基因工程產(chǎn)品純化前的性質(zhì)。目的產(chǎn)物在體系中含量較低；體系中組份復雜；目的產(chǎn)物穩(wěn)定性差。五、問答題：1．成纖維細胞型細胞的特點及來源。特點：細胞生長時胞體呈棱形或不規(guī)則的三角形，中央有圓形核，胞質(zhì)向外伸出2～3個突起。細胞群常借該突起連接成網(wǎng)，生長時呈放射狀、漩渦狀或火焰狀走行。來源：中胚層組織來源的細胞，如成纖維細胞、心肌細胞、平滑肌細胞和成骨細胞等。2．正常細胞體外培養(yǎng)在原代培養(yǎng)期的特點并舉例。特點：①原代培養(yǎng)細胞呈活躍的移動，細胞分裂不旺盛，并多呈二倍體核型；②原代培養(yǎng)細胞與體內(nèi)細胞在形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能活動上相似性大；③細胞群是異質(zhì)的，即各細胞的遺傳性狀互不相同，細胞相互依存性強。例如：雞胚細胞、原代免或鼠腎細胞、以及血液的淋巴細胞。？優(yōu)點是什么？可用于治療腫瘤、自身免疫病，并能克服組織移植排斥反應，可單獨給藥也可以包裹在脂質(zhì)體及其他微粒中給藥。由于重組免疫毒素是在胞漿物質(zhì)代謝中發(fā)揮作用，相對分子質(zhì)量又小，滲透力強，故效果好。在發(fā)酵過程中，在已有設備和正常發(fā)酵條件下，每種產(chǎn)物發(fā)酵的溶氧濃度變化有自己的規(guī)律。發(fā)酵時生產(chǎn)菌大量繁殖，需氧量不斷增加，此時的需氧量超過供氧量，使溶氧濃度明顯下降。從發(fā)酵液中的溶解氧濃度的變化，就可以了解微生物生長代謝是否正常，工藝控制是否合理，設備供氧能力是否充足等問題，幫助查找發(fā)酵不正常的原因和控制好發(fā)酵生產(chǎn)。5．固定化酶的優(yōu)點。（1）酶的穩(wěn)定性提高。（2）反應后，酶與底物和產(chǎn)物易于分開，產(chǎn)物中無殘留酶，易于純化，產(chǎn)品質(zhì)量高。（3）反應條件易于控制，可實現(xiàn)轉(zhuǎn)化反應的連續(xù)和自動控制。（4）酶的利用效率高，單位酶催化的底物量增加，用酶量減少。（5）比水溶性酶更適合于多酶反應。