【正文】 行臨床試驗并提供支持臨床試驗的藥學(xué)和非臨床試驗資料，也可根據(jù)具體情況申請階段性（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）臨床試驗，并可分階段提供支持相應(yīng)臨床試驗的非臨床安全性試驗資料和藥學(xué)資料。（一）原材料本技術(shù)要求中的“原材料”是指制備制劑處方中提取物所用的起始原料。采用栽培植物的藥用部位入藥的，應(yīng)參照中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GAP）有關(guān)要求，說明保證原材料質(zhì)量穩(wěn)定的方法和條件。質(zhì)量標準中的質(zhì)控項目應(yīng)能反映原材料的質(zhì)量，并體現(xiàn)其特點。以動物性原材料入藥的，應(yīng)對相關(guān)病原微生物進行滅活等研究。除應(yīng)建立活性成份的質(zhì)控項目，并規(guī)定合理的含量范圍外，多成份天然藥物提取物質(zhì)量標準中還應(yīng)采用適宜的方法（如指紋圖譜等）全面反映所含成份的信息。，研究建立天然藥物制劑的質(zhì)量標準。必要時還應(yīng)采用能夠反映制劑質(zhì)量的生物學(xué)方法。（四）分階段申請臨床試驗的藥學(xué)要求天然藥物新藥的研究可根據(jù)探索性研究的需要分階段申請臨床試驗，并參照以下各階段的要求完成相應(yīng)的藥學(xué)研究。Ⅱ期臨床試驗：應(yīng)建立初步的全過程質(zhì)量控制體系，能夠基本保證不同批次臨床試驗用樣品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。建立較完善的原材料質(zhì)量控制方法；提取物及制劑的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，并符合規(guī)?；a(chǎn)的需要，明確詳細的提取物及制劑“生產(chǎn)工藝”；建立較完整的質(zhì)量標準體系，能夠采用適當?shù)闹笜撕头椒ㄈ娣从吃牧?、提取物及制劑的質(zhì)量。保證原材料質(zhì)量的相對穩(wěn)定和資源的可持續(xù)利用。應(yīng)保證所用輔料、生產(chǎn)過程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質(zhì)量穩(wěn)定。此外，還包括活性成份篩選、確認等支持立題依據(jù)的藥理毒理研究資料。對于主要藥效學(xué)試驗的關(guān)鍵指標，應(yīng)進行量效關(guān)系的研究。天然藥物的非臨床安全性評價主要包括急性毒性、長期毒性、安全藥理學(xué)、生殖毒性、遺傳毒性試驗，必要時還需進行致癌性等試驗研究；根據(jù)天然藥物給藥途徑、制劑特點等，可能需進行相應(yīng)的制劑安全性試驗（過敏性試驗、溶血性試驗、局部刺激性試驗）、依賴性試驗等。一般情況下，安全藥理學(xué)、急性毒性、長期毒性和遺傳毒性試驗資料或文獻資料應(yīng)在申請臨床試驗時提供。一般情況下，給藥途徑應(yīng)與臨床擬給藥途徑相一致。同時，應(yīng)當充分考慮天然藥物不同于化學(xué)藥物的一些藥代動力學(xué)特點，對天然藥物體內(nèi)過程適宜性評價應(yīng)當充分結(jié)合藥物的作用特點，開展活性代謝產(chǎn)物的跟蹤研究。非臨床藥代動力學(xué)研究的首選動物應(yīng)盡可能與藥效學(xué)和/或毒理學(xué)試驗所用動物一致，并盡可能在清醒狀態(tài)下試驗，最好對同一動物選擇合適的采樣點多次采樣來進行測定。一般情況下，天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)明確處方中已上市各提取物的藥理作用特點，說明其在該復(fù)方制劑中所起的藥效學(xué)作用。對于以減毒為目的組成的復(fù)方制劑，應(yīng)提供與含毒性成份的提取物比較的長期毒性試驗資料，探索減毒的可能機制，或選擇其他合適的毒性試驗進行比較研究，為其處方合理性提供支持依據(jù)。申請不同臨床階段所需的長期毒性試驗給藥期限有所不同，具體期限可參照《藥物重復(fù)給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。根據(jù)具體情況，第二種動物的Ⅱ段生殖毒性試驗及Ⅲ段生殖毒性試驗也可考慮在不同臨床階段或上市申請前完成。天然藥物是否應(yīng)進行致癌試驗及進行致癌試驗的時間安排，可參照《藥物致癌試驗必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則》。對于安慰劑對照，研究者可以有多種設(shè)計方法，如使用“加載（addon）”設(shè)計、劑量效應(yīng)設(shè)計等，必要時，建議在安慰劑對照的同時加入陽性對照（如三臂試驗）。，在知情同意書中要清楚地說明受試藥物的特點。應(yīng)在動物藥代研究的基礎(chǔ)上，進行人體藥代動力學(xué)試驗，其所得出的結(jié)果為后續(xù)臨床試驗方案的制定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計應(yīng)根據(jù)具體研究目的，設(shè)計多個臨床試驗，采用合理的設(shè)計方法進行研究。天然藥物Ⅲ期臨床試驗應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機對照試驗。第五篇：天然藥物化學(xué)試題一、名詞解釋：：生物制藥練習題A答案生物技術(shù)是以生命科學(xué)為基礎(chǔ)，利用生物體（或生物組織、細胞及其組分）的特性和功能，設(shè)計構(gòu)建具有預(yù)期性狀的新物種或新品系，并與工程相結(jié)合，利用這樣的新物種（或品系）進行加工生產(chǎn)，為社會提供商品和服務(wù)的一個綜合性技術(shù)體系。5．生物反應(yīng)器：在體外模擬生物體的功能，設(shè)計出來用于生產(chǎn)或檢測各種化學(xué)品的反應(yīng)裝置。（對）2．細胞工程理論基礎(chǔ)是細胞的全能性。3．細胞物理破碎包括：（1）高壓勻漿法；（2）高速珠磨法；（3）超聲破碎法；（4）高壓 擠壓法。（1）有明顯的分類學(xué)區(qū)域界限；（2）合成需在一定的條件下才能發(fā)生；（3）缺乏明確的生理功能；（4）是生命的多余成分。5．基因工程產(chǎn)品純化前的性質(zhì)。細胞群常借該突起連接成網(wǎng)，生長時呈放射狀、漩渦狀或火焰狀走行。例如：雞胚細胞、原代免或鼠腎細胞、以及血液的淋巴細胞。發(fā)酵時生產(chǎn)菌大量繁殖，需氧量不斷增加，此時的需氧量超過供氧量，使溶氧濃度明顯下降。（2）反應(yīng)后，酶與底物和產(chǎn)物易于分開，產(chǎn)物中無殘留酶，易于純化，產(chǎn)品質(zhì)量高。（4）酶的利用效率高，單位酶催化的底物量增加，用酶量減少。5．固定化酶的優(yōu)點。由于重組免疫毒素是在胞漿物質(zhì)代謝中發(fā)揮作用，相對分子質(zhì)量又小，滲透力強，故效果好。2．正常細胞體外培養(yǎng)在原代培養(yǎng)期的特點并舉例。五、問答題：1．成纖維細胞型細胞的特點及來源。4．提高質(zhì)粒穩(wěn)定性的方法。四、簡答題：？（1）應(yīng)用重組DNA技術(shù)制造的基因重組多肽、蛋白質(zhì)類治療劑；（2）基因藥物；（3）來自動物、植物和微生物的天然生物藥物；（4）合成與部分合成的生物藥物。（對）三、填空題：1． 生物技術(shù)制藥的特征包括：（1）高技術(shù)；（2）高投入；（3）長周期；（4）高風險；（5）高收益。6．貼壁培養(yǎng)：細胞的生長必須有給予貼附的支持物表面，細胞依賴自身分泌的或培養(yǎng)基中提供的貼附因子才能在該表面上生長。：采用現(xiàn)代生物技術(shù)可以人為地創(chuàng)造一些條件，借助某些微生物、植物或動物來生產(chǎn)所需的醫(yī)藥品，稱為生物技術(shù)制藥。用于長期治療不危及生命疾病的藥物（如連續(xù)治療6個月或以上，或者間斷治療的累計時間大于6個月），需提供長期給藥的安全性數(shù)據(jù)，包括暴露 6個月的受試者300至600例和暴露至少1年的受試者100例的數(shù)據(jù)。Ⅲ期臨床試驗：治療作用確證階段。Ⅱ期臨床試驗：治療作用初步評價階段。I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。，安全性指標設(shè)計應(yīng)盡可能完善、合理，對已知的不良反應(yīng)，包括文獻、臨床應(yīng)用經(jīng)驗和毒理研究中的安全性提示，都應(yīng)在臨床試驗設(shè)計中具體體現(xiàn)。，應(yīng)遵循隨機、盲法和對照的設(shè)計原則。此外，以下情況的天然藥物也應(yīng)考慮進行生殖毒性試驗，如用于育齡人群的生育調(diào)節(jié)藥物（如避孕藥、促精子生成藥和治療性功能障礙藥等）、保胎藥、可能對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響的藥物（如性激素或具有激素樣活性的藥物）、遺傳毒性陽性藥物和細胞毒性藥物、長毒試驗中發(fā)現(xiàn)對生殖系統(tǒng)有明顯影響的藥物，應(yīng)根據(jù)具體情況提供相應(yīng)的生殖毒性試驗資料，此類天然藥物應(yīng)在申請臨床試驗前完成相應(yīng)的生殖毒性試驗。若標準組合試驗出現(xiàn)可疑或陽性試驗結(jié)果，應(yīng)追加進行其他相關(guān)試驗，并根據(jù)具體情況來確定所需進行試驗的內(nèi)容及完成的時間。對申請進行早期臨床試驗的品種，其非臨床安全性評價資料有不同要求。天然藥物復(fù)方制劑的配伍配比研究，應(yīng)以探索并確定其藥物特點及臨床優(yōu)勢為目標，針對其組方目的（如增效、減毒等），結(jié)合擬申請適應(yīng)癥，選擇合適的主要藥效模型進行研究。若臨床試驗中涉及到天然藥物擬與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的試驗內(nèi)容，應(yīng)當對該天然藥物與擬聯(lián)合用藥的已上市藥品的相互作用進行研究，包括通過體外和體內(nèi)藥物代謝研究來評價藥物間可能存在的相互作用。多成份天然藥物，在盡可能多地了解所含成份體內(nèi)暴露程度的基礎(chǔ)上，鼓勵選擇其中能反映主要藥效的主要活性成份進行非臨床藥代動力學(xué)探索性研究。（三）非臨床藥代動力學(xué)研究有效成份制成的天然藥物應(yīng)進行非臨床藥代動力學(xué)研究。生殖毒性試驗資料可根據(jù)臨床試驗的用藥人群分別在分階段申請臨床或申請生產(chǎn)時提供。成份相對明確的多成份制成的天然藥物，鼓勵進行毒代動力學(xué)探索研究。應(yīng)進行天然藥物作用機制和作用特點的研究，為臨床試驗合理設(shè)計提供必要的信息。應(yīng)關(guān)注天然藥物非臨床有效性研究的劑量探索。,能夠保證上市后藥品的質(zhì)量與臨床試驗用樣品一致。明確詳細的提取物及制劑“生產(chǎn)工藝”。（五）上市前的藥學(xué)要求，基本保證上市后不同批次藥品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。應(yīng)建立原材料、提取物、制劑的質(zhì)量標準，以及輔料、生產(chǎn)過程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質(zhì)量標準草案；完成提取物及制劑的初步穩(wěn)定性考察，有效期滿足臨床試驗的需要。Ⅰ期臨床試驗：應(yīng)固定原材料的基原、產(chǎn)地、采收期等；明確提取物的生產(chǎn)工藝路線，固定關(guān)鍵參數(shù)；提供劑型選擇的依據(jù)；完成中試研究；建立原材料、提取物、制劑的質(zhì)量標準草案。應(yīng)明確直接接觸藥品的包裝材料或容器的質(zhì)量標準及選用依據(jù)，必要時進行包裝材料與藥物的相容性研究。質(zhì)量標準中除應(yīng)建立活性成份的質(zhì)控項目，并規(guī)定合理的含量范圍外，多成份天然藥物制劑質(zhì)量標準中還應(yīng)采用適宜的方法（如指紋圖譜等）全面反映所含成份的信息。應(yīng)根據(jù)活性成份理化性質(zhì)、體外釋放特點及藥代研究數(shù)據(jù)，進行制劑處方及成型工藝研究，確定合理的輔料種類、用量及制劑成型工藝。（如大孔吸附樹脂等）的質(zhì)量標準，明確處理方法及條件等；應(yīng)明確所用關(guān)鍵設(shè)備的工作原理、關(guān)鍵參數(shù)等。研究明確生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制的方法，確定符合規(guī)?；a(chǎn)要求的生產(chǎn)工藝。、貯存條件及貯存期。，及相關(guān)研究資料。包含多種基原的，應(yīng)使用其中一種基原。三、藥學(xué)研究為保證上市后天然藥物質(zhì)量的穩(wěn)定均一，應(yīng)對天然藥物的生產(chǎn)進行全過程質(zhì)量控制。天然藥物臨床試驗應(yīng)遵循藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP），并在通過國家藥物臨床試驗機構(gòu)資格認證的機構(gòu)進行。天然藥物新藥非臨床安全性研究應(yīng)遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP），并在通過國家食品藥品監(jiān)督管理局認證的藥物非臨床安全性評價研究機構(gòu)進行。Ⅲ期臨床試驗用樣品應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模的樣品。二、一般原則天然藥物的研制應(yīng)當符合現(xiàn)代醫(yī)藥理論，注重試驗研究證據(jù)，體現(xiàn)臨床應(yīng)用價值，保證藥物的安全有效和質(zhì)量穩(wěn)定均一。其來源包括植物、動物和礦物，一般不包括來源于基因修飾動植物的物質(zhì)、經(jīng)微生物發(fā)酵或經(jīng)化學(xué)等修飾的物質(zhì)。為了使樣品分離好，結(jié)果重現(xiàn)性好，就需要選用一定活性的氧化鋁。②經(jīng)氨氣熏后再觀察。待溶劑揮盡后，在（3）與（4）點之間剪開，分別顯色。槲皮素（quercetin），分子式C15H10O7，黃色針狀結(jié)晶，℃（分解）。三、儀器設(shè)備烘箱，水浴鍋，鐵架臺，燒杯，三角燒瓶，濾紙，試管，層析槽，毛細管等。（2）了解由蕓香苷水解制取槲皮素的方法。試討論苷類成分的檢識程序。比較蕓香苷和槲皮素的不同。如用鋅粉代替鎂粉，則蕓香苷（3羥基與糖結(jié)合成苷）仍有作用，而槲皮素（黃酮醇類）不呈還原顯色反應(yīng)。充分加熱作用后濾去沉淀，濾液滴加濃鹽酸酸化，在水浴上加熱水解，水解液以10% NaOH中和，再進行斐林氏試驗，此時顯陽性反應(yīng)者表示樣品為糖苷化合物。Molish反應(yīng)：取試樣1mg置小試管中，