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化學(xué)藥物制劑處方及工藝研究申報資料技術(shù)要求及案例分析(文件)

2025-02-05 00:54 上一頁面

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【正文】 介質(zhì) pH值通常會影響溶液的穩(wěn)定性;此外,由于胃和腸中 pH不同,穩(wěn)定性有助于藥品儲存和給藥時降解 藥物的理化性質(zhì) ? 穩(wěn)定性 (對光、濕、熱的穩(wěn)定性,固、液狀態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性) ? 生物學(xué)特性 (吸收、分布、代謝、消除等) 可以為劑型的選擇提供指導(dǎo),在有些情況下甚至可能限定劑型的選擇。 目前認(rèn)為 不合理 的改劑型: 難溶性藥物制成泡騰片、泡騰顆粒 難溶性藥物制成粉針 實例 分散片 或軟膠囊 如:加替沙星及甲磺酸加替沙星 本品水溶性好,制成分散片加水后在水中呈分散狀態(tài)的是片劑輔料而不是藥物,因此并不是實際意義上的分散片; 制成軟膠囊形成油性混懸液導(dǎo)致產(chǎn)品的體內(nèi)吸收狀況改變 ; ?如 : 復(fù)方甘草酸苷分散片 本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)方制劑 甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物,甘草酸單銨鹽也可溶于熱水 制成分散片不合理。這一過程必然造成臨床使用的復(fù)雜性。如對于主要吸收部位在十二指腸的藥物,如果開發(fā)為腸溶片或緩釋制劑,則可能發(fā)揮不了應(yīng)有的療效。 在處方中不宜加入透皮滲透促進(jìn)劑,以避免由于主藥的吸收增加,而引發(fā)臨床使用上的安全性隱患。 如口服藥物已可滿足臨床需求 , 除特殊需要外 , 不宜再開發(fā)注射制劑;如肌肉注射能夠滿足臨床需要 , 盡量不選擇靜脈給藥 。 引發(fā)藥 害事件的產(chǎn)品均通過了無菌檢查。 粉針劑或部分小容量注射劑 改變上市產(chǎn)品的劑型(粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑互換)原則之一 : 無菌保證水平不能降低 。 對藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性具有非常重要的影響。 提供詳細(xì)的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)。 化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 國食藥監(jiān)注 [2022]271號 ?原料藥、輔料的來源和質(zhì)量控制 重點(diǎn) 注射劑 原料藥和 輔料 原料藥: 是否為已批準(zhǔn)上市的注射用原料藥 質(zhì)量是否能夠達(dá)到注射用要求 輔料: 是否有使用依據(jù) 用量是否合理 質(zhì)量是否符合注射用要求 注射劑: ? 由于注射劑直接靜脈給藥,對輔料的要求比口服制劑嚴(yán)格得多。 注射劑 選用輔料的基本原則 ? 符合注射用要求 ? 在可滿足需要的前提下,注射劑所用輔料種類及用量應(yīng)盡可能少。上述試驗動物除出現(xiàn)腹瀉增加外,沒有觀察到其它任何不良反應(yīng)。 ? 溶血性:在 出現(xiàn)溶血現(xiàn)象,濃度在 的溶血。 國內(nèi)外的使用情況 ? 比利時楊森公司已生產(chǎn)上市的伊曲康唑注射液也使用了該輔料,主藥與該輔料的用量比為 1: 40(每支中含主藥10mg/ml,羥丙基 β -環(huán)糊精 400mg)。 應(yīng)根據(jù)具體的品種、處方、適應(yīng)癥、用法用量、治療周期等綜合考慮,以保證臨床使用的安全性和有效性。 ? 美國 FDA于 1978年頒布通告,將用于靜脈注射劑中使用或含有 PVP的產(chǎn)品全部召回。 ? 恒河猴靜脈按 1 ml/kg 體積給予 5 %的吐溫 80 也未見明顯異常臨床反應(yīng)癥狀 。采用 GC法 。 FDA輔料數(shù)據(jù)庫 : 27個靜脈注射小針中 EDTA 2Na的參考用量為 %, 2個靜脈注射小針中 EDTA 2Na (無水物)參考用量為%, 20個靜脈輸注用產(chǎn)品中 EDTA 2Na參考用量為 %。 案例的啟示 ?輔料選擇的一般原則 : 符合藥用要求 不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用 根據(jù)制劑的需要選擇必要的輔料 ?詳細(xì)調(diào)研輔料理化性質(zhì)外 , 還應(yīng)注意 : 已上市給藥途徑 ,該給藥途徑下的安全性 ?有無更好的輔料替代 ?(如眼科制劑中抑菌劑硫柳汞對角膜上皮細(xì)胞損傷較大 ) 各給藥途徑下合理用量范圍 用量是否超過常規(guī) ?用量有無可靠依據(jù) ? 相容性 藥物與輔料間 不同輔料間 處方研究: 原料藥的特性 輔料的選擇 影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素 處方的篩選與設(shè)計 初步確定處方 藥物劑型設(shè)計考慮的因素 ? 藥物三相:藥物從給藥到產(chǎn)生療效需要經(jīng)過三相 過程分類 藥劑相 ( Pharmaceutical phase) 藥物動力相 (pharmacokiic phase) 藥效相 ( pharmacodinemic phase) 發(fā)生過程 給藥和藥物釋放 吸收、分布、消除 藥物 受體在靶組織的相互作用 研究目的 優(yōu)化處方和給藥途徑 改變藥物的 ADME 優(yōu)化生物利用度 優(yōu)化所需的生物效應(yīng) (療效和副作用) 藥物在體內(nèi)的行為 藥物動力相 ? 制劑 “ 三組分 (three ponents)”: ? API:特性和缺陷 ? 輔料:性質(zhì)和局限性 ? 制造工藝:優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn) ? 理化性質(zhì):結(jié)構(gòu)、晶型、熔點(diǎn)、溶解度、分配系數(shù)、酸堿度、成鹽、穩(wěn)定性 ? 藥劑學(xué)性質(zhì):粒子大小 、結(jié)晶形狀、結(jié)晶度、純度、吸濕性、流動性、可壓性和與輔料的相容性 ? 藥效學(xué): 藥理作用特點(diǎn)、藥代動力學(xué)參數(shù)、毒理學(xué) ? 臨床療效: 臨床適應(yīng)癥、給藥途徑、常見副作用 處方的篩選與設(shè)計 在前期對藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上 , 根據(jù)劑型的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用的需要 , 結(jié)合工作的實踐經(jīng)驗 , 先設(shè)計幾種基本合理的處方 , 以制劑的基本性能為評價指標(biāo) , 進(jìn)行考察 。 實例 1:XXX注射液 ? 德國 STADA Pharm GmbH進(jìn)口 ,說明書中輔料 :苯甲醇、乙二胺、丙二醇 (60年代處方 )。綜合考慮各因素,選擇 5 %淀粉漿 作為本品的粘合劑。 考察上述三種處方制得片劑的崩解時限、硬度和脆碎度 淀粉漿用量不同對制劑性能的影響 處方 5%淀粉漿用量 崩解時間(秒) 硬度( kg) 脆碎度 (%) Ⅰ % 52 Ⅱ % 54 Ⅲ % 78 ?情況之三 : 處方工藝的信息未知或主要的輔料需替代 面臨較大的 風(fēng)險 ﹗ 認(rèn)識風(fēng)險的來源 原輔料來源不同 原輔料質(zhì)量不同 處方組成不同 制備工藝不同 產(chǎn)品質(zhì)量不同 ?控制風(fēng)險的手段 對原輔料的來源與質(zhì)量嚴(yán)格控制 按照指導(dǎo)原則的要求,對處方與工藝進(jìn)行詳細(xì)的研究和驗證 與被仿制產(chǎn)品進(jìn)行 關(guān)鍵考察項目 的質(zhì)量對比研究,證明仿制產(chǎn)品的質(zhì)量與被仿制產(chǎn)品的 “ 等同 ” 與被仿制藥品進(jìn)行臨床研究(生物等效性、藥代動力學(xué)比較或臨床實驗),驗證被仿制藥品與仿制藥品在臨床上的 “ 等效 ” 如 :固體口服制劑 處方研究過程中重點(diǎn)關(guān)注 溶出度 的比較研究 : 0204060801001200 20 40 60 800204060801001200 20 40 60 8001020304050607080901000 20 40 60 80 在研產(chǎn)品與被仿制藥在不同 pH值的溶出介質(zhì)中溶出曲線比較接近,提示在研產(chǎn)品的質(zhì)量可能與被仿制藥比較接近 0204060801001200 20 40 60 800204060801001200 20 40 60 8001020304050607080901000 20 40 60 80 在研產(chǎn)品與被仿制藥在不同 pH值的溶出介質(zhì)中的溶出度比較情況,提示兩產(chǎn)品的質(zhì)量有所差別,在研產(chǎn)品需要進(jìn)一步的研究 處方的優(yōu)化 處方篩選和優(yōu)化是在處方設(shè)計的基礎(chǔ)上,針對前期工作確定的影響制劑性能的關(guān)鍵因素,采用各種實驗設(shè)計(例如比較法,正交設(shè)計、均勻設(shè)計等),做進(jìn)一步優(yōu)化。 ? 常見問題之一 . 處方設(shè)計未考慮藥物 /輔料性質(zhì) , 處方設(shè)計不合理 實例 1. XXXX膠囊 [處方 ] 原料藥 250mg ,滑石粉 [主要問題 ] 原料藥水溶解性差,處方設(shè)計僅選擇一種輔料,輔料選擇單一 。 考慮 (可能的藥效學(xué)、藥代動力學(xué) )研究 ? ? 實例 3 . XXXX混懸液 [處方 ] 主藥 , 對羥基苯甲酸甲脂 /對羥基苯甲酸丙脂 ,蔗糖 500g, 助懸劑 1000ml [主要問題 ] 處方未篩選 含糖量高達(dá) 50%, 防腐劑用量 無試驗依據(jù) , 沒有進(jìn)行篩選 /穩(wěn)定性試驗 。通過對所選劑型常用制備工藝的分析,并結(jié)合藥物的特點(diǎn),選擇適宜的制備工藝。 最好經(jīng)過微粉化。 制備工藝的設(shè)計和選擇應(yīng)充分考慮工藝放大過程中的可延續(xù)性 。 防腐劑用量需經(jīng)篩選和試驗 (效能 )確定 ? 常見問題之三 . 處方設(shè)計時沒有充分考慮劑型的基本特性 實例 [處方 ] 主藥 , 微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮等水難溶性輔料占 45%以上 [主要問題 ] 崩解時限不合格 , 忽視了處方設(shè)計和處方篩選研究,沒有考察處方的組成 [問題分析 ] 處方組成的考察 主藥水溶性好 , 規(guī)格小 () 輔料的合理選擇 (溶解性 、口感、粒度 ) 處方設(shè)計 對主藥 ,輔料粒度等影響制劑關(guān)鍵特性項目的控制 崩解時限 是處方篩選的重要項目 ,考察方法應(yīng)考慮劑型特點(diǎn) 案例的啟示 ? 認(rèn)真進(jìn)行制劑處方組成的考察和研究 ? 處方設(shè)計應(yīng)明確考察目的 ,有針對性的研究 ? 處方篩選和優(yōu)化考察指標(biāo)很重要 ,考察方法要科學(xué) ,確實能通過研究發(fā)現(xiàn)最佳處方 三 . 制備工藝研究的技術(shù)要求及評價要點(diǎn) 工藝研究 : 基本工藝 影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素 主要生產(chǎn)設(shè)備 重要工藝參數(shù) 初步確定工藝 1. 制備工藝的選擇 在選擇適宜劑型的基礎(chǔ)上,綜合考慮劑型的特點(diǎn)、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)等因素,選擇制備工藝。 ? 實例 2. XXX片 [處方 ] 原料藥 50g ,輔料日落黃占 50g/1000g [主要問題 ] 輔料 日落黃用量偏大 (人類健康 “ 隱形殺手 ”); ?常見問題之二 . 處方篩選優(yōu)化缺乏關(guān)鍵考察項目,結(jié)果不可靠 實例 1:XXX陰道片 [處方篩選 ] 設(shè)計了 5個處方,考察性狀、顆粒流動性、硬度、 pH值、融變時限、含量、有關(guān)物質(zhì) [主要問題 ] 原料藥為水難溶性藥物 重要考察項目 溶出度 ? [提示 ] 陰道制劑 (片、栓、泡騰片等 )處方篩選中注意 : 水溶性差的原料藥應(yīng)控制粒度 。 實例 1. XX片劑處方的篩選 a. 稀釋劑的選擇 b. 崩解劑的選擇 c. 粘合劑的選擇 d. 潤滑劑的選擇 e. 正交試驗優(yōu)化處方 過程控制的主要變量 輔料種類和用量的變化 考察不同稀釋劑的處方設(shè)計表 原輔料名稱 原輔料用量( mg/片) 處方 I 處方 II 處方 III 原料藥 25 25 25 預(yù)膠化淀粉 — 乳糖 — 微晶纖維素 — 羧甲基淀粉鈉 4 4 4 交聯(lián)聚維酮 4 4 4 微粉硅膠 2 2 2 不同稀釋劑對 溶出度 的影響( n=6) 處 方 I II III 溶出度% ( 45min) 過程質(zhì)量控制的主要指標(biāo) 溶出度 因素水平表 因素水平 序號 A 乳糖 (%) B 羧甲基淀粉鈉 (%) C PVP K30 (%) 1 30 6 2 2 50 4 5 3
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