【導讀】RNA干擾作為一種治療途徑尤其是惡性腫瘤的治療具有巨大潛力。統(tǒng)遞送siRNA需要高效和生物相容性的遞送手段。腫瘤細胞通過過度表達清道夫。B型1受體類受體以清除HDL粒子來維持其高生長水平。子建立一種新型的siRNA制劑。這里,我們證實rHDL納米粒子促進了siRNA體內(nèi)。此外，概念證明治療研究中,這些納米?？梢杂行С聊瑑煞N蛋白的表。這些數(shù)據(jù)表明，rHDL納米粒是。這種新型技術可以作為新型癌癥治療方法。靶向這些基因，如抗體或小分子抑制劑。性和其他因素其治療應用受到限制。脂蛋白，尤其是HDL，是脂質(zhì)運輸系統(tǒng)的必要成分。且也無引起免疫反應的相關報道。此外，眾所周知，HDL納米粒可以逃避網(wǎng)狀內(nèi)。要在肝臟中的表達，也在腎上腺或正常卵巢組織也較小程度表達。增加HDL攝取可使腫瘤細胞產(chǎn)生較高增殖率。參與許多正常細胞過程。FAK過度表達與侵襲性腫瘤的特征相關，這有助于弱勢細胞生存。是rHDL納米粒的主要核蛋白，在生產(chǎn)蛋白過程中用質(zhì)粒載體進行分離和純化。

　　

【正文】 納米粒系統(tǒng)已經(jīng)具有潛在的治療措施，然而 ,由于缺乏組織特異性和體內(nèi)廣泛分布大部分這些系統(tǒng)可能在對正常組織產(chǎn)生毒性。因此 ,非特異性遞送系統(tǒng)可能需要更高的劑量來達到有效性和持續(xù)的基因沉默。因此 , 比起其他方法，靶向性遞送系統(tǒng)克服這些障礙更理想。 遞送 siRNA 的 rHDL 傳輸系統(tǒng)具有許多的優(yōu)點。例如， rHDL 核心成分的細胞攝取通過一個特定的受體 (SRB1)完成。我們的數(shù)據(jù)表明，與正常組織相比，SRB1受體在腫瘤細胞中的表達增加 。這些表達差異可能有助于避免副作用。在目前研究中， rHDL 納米粒的吸收主要局限于腫瘤和肝。這種吸收模式與 SRB1表達分布完全一致。此外 ,我們的安全研究表明，對照組 siRNA 相比， STAT3 / rHDL 在小鼠肝臟中吸收沒有任何不良反應。 概念驗證，我們證實了多種臨床前模型成功靶向兩個關于癌癥生長和增殖重要的基因。 STAT3是一個良好的轉(zhuǎn)錄因子，涉及到腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的許多關鍵過程。干擾 RNA 是一種有效的治療策略，尤其是對其他方法不易給藥的靶點。即使 STAT3被廣泛認為是一個重要的癌癥啟動子，傳統(tǒng)治療方法因其 靶向性受到的限制。因此，所說的 siRNA 遞送系統(tǒng)對于靶向 STAT3和惡性腫瘤增長促進劑是很重要的途徑。減少血管生成的生物效應， 繼發(fā)于腫瘤細胞的 STAT3沉默，這點已經(jīng)得到支持，是通過 STAT3激活劑來調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子的表達。在腫瘤基于脂蛋白納米載體的小干擾 RNA 靶向遞送方法研究 細胞中激活 STAT3與血管內(nèi)皮生長因子表達的增加是相關的。所以，藥理干預靶向 STAT3對于這里描述的納米技術是可能的。 此外，其他實體瘤中， FAK 在直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、甲狀腺、前列腺癌上過度表達這一點也曾報道過。在卵巢癌患者中， FAK 的過度表達與腫瘤相關功能在所有存活者中 并不明顯。用脂質(zhì)體或小分子抑制劑系統(tǒng)性靶向 FAK 顯示減少腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，但是，這種方法并非腫瘤特異性并且可能產(chǎn)生毒性。 FAK siRNA / rHDL 治療方法具有高度腫瘤特異性，可以顯著抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移并且對其他器官無明顯副作用。 總之，用 rHDL 納米粒系統(tǒng)性遞送 siRNA 為治療人類惡性腫瘤開拓了新的視野。這個遞送方法不僅高效的，而且具有選擇性和生物相容性。因此 ,rHDL 納米粒癌癥管理中具有顯著的應用。 基于脂蛋白納米載體的小干擾 RNA 靶向遞送方法研究 Figure of SRB1 mRNA in different human ans and tumors using RTPCR. Actin is used as a loading control. 基于脂蛋白納米載體的小干擾 RNA 靶向遞送方法研究 Figure of systemic delivery of fluorescentlabeled siRNA/ control siRNA/rHDL or untagged siRNA/rHDL was injected (IV or IP), and 48 hours later, ans were harvested. Freshfrozen tissues were counterstained with Hoechst, and the level of fluorescentlabeled siRNA (red) was assessed with fluorescent microscopy. Average fluorescence uptake is represented by the graphs. *P .05 pared with untagged siRNA/rHDL. Hamp。E represents the an morphology 基于脂蛋白納米載體的小干擾 RNA 靶向遞送方法研究 Figure and FAK silencing with siRNA/rHDL. (A) STAT3 siRNA treatment (in vitro) in SKOV3ip1 ovarian cancer cells. (B)STAT3 siRNA/rHDL. (C) FAK siRNA/rHDL was injected in mice bearing SKOV3ip1 ovarian tumors. Western blot analysis demonstrates relative protein expression. Graphs represent mean expression intensity measured with densitometry 基于脂蛋白納米載體的小干擾 RNA 靶向遞送方法研究 Figure vivo effect of STAT3 siRNA/rHDL with and without docetaxel therapy on tumor nodules in (A) HeyA8 and SKOV3 and (B) HeyA8MDR ovarian cancer models. The average number of tumor nodules is presented as a bar graph. Error bars, SEM. Threedimensional graph depicts the distribution of ovarian tumor metastasis in HeyA8MDR (Taxolresistant) ovarian cancer model 基于脂蛋白納米載體的小干擾 RNA 靶向遞送方法研究 Figure of rHDL nanoparticles. (A) Body weights. (B) Liver function tests (LFTs) measured at the end of therapy experiment from all treatment groups are reported (for LFTs, AST and ALT ratio is presented). (C) Immunohistochemistry (IHC) performed on ans after a longterm therapy experiment. Representative images of IHC from each treatment group are presented 基于脂蛋白納米載體的小干擾 RNA 靶向遞送方法研究 Figure of rHDLincorporated STAT3 siRNA on tumor microenvironment. Tissues harvested after STAT3 siRNA/rHDL therapy from HeyA8MDR ovarian cancer mouse model were subjected to immunohistochemistry for markers of proliferation (Ki67), angiogenesis (CD 31), and apoptosis (cleaved caspase3). For the analysis, five random fields per slide were examined with light microscopy and number of average number of microvessels (MVD) or the number of cells positive (Ki67 and cleaved caspase3) and nuclei are reported as average percent positive cells (200). Error bars, SEM. 基于脂蛋白納米載體的小干擾 RNA 靶向遞送方法研究