【正文】 O O HH 3 C C H 3OH 3 CC O O HN HNNNN HNNNNNH 3 C O HC lNNC O O HSH 3 C8 28 38 4NNH 3 CON HNNNNNN OH 3 CC H 3H O O CNNC H 3C H 3N HNNNNNC H 38 58 78 6N HNNNNNO C H 3OOOOO C H 38 8NNNH NNNH 3 CC ( C H 3 ) 2 O HOOOOH 3 CO8 9第八十三頁，共一百零三頁。 C 4 H 9 C NH C lC H 3 O HC 4 H 9N HO C H 3H C lN H 3C H 3 O H C 4 H 9N HN H 2H C l N H 3( H O C H2 ) 2 C OC 4 H 9NHNC H 2 O HN C ST H FC 4 H 9NHNC H 2 O HC l H O A cC e ( N H 4 ) 2 ( N O 3 ) 6C 4 H 9NHNC H OC lB r H 2 CNNNNC P h 3NNNNC P h 3NNC lC H OC 4 H 9NNNNC P h 3NNC lC H 2 O HC 4 H 9N a B H (Losartan Potassium, 82) 1 0 % H C lT H FN HNNNNNC lC H 2 O HC 4 H 9N NNNNNC lC H 2 O HC 4 H 9K +K O H8 2第八十四頁，共一百零三頁。 2，奧美沙坦酯 (Olmesartan Medoxomil) OONNO HOONNNNOO l m es a r t a n M ed o x om i l第八十五頁，共一百零三頁。 2. 奧美沙坦酯 (Olmesartan medoxomil, 89) H 3 C( O C H 3 ) 3H 2 N C NC NH 2 NH NNC NC NH 3 CH C lH NNC O O HC O O HH 3 CH NNC O O E tC O O E tH 3 CC H 3 M g IH NNC ( C H 3 ) 2 O HC O O E tH 3 CNNNNP h 3 CB rNNNNP h 3 CNNH 3 CC O O E tC ( C H 3 ) 2 O HL i O H NNNNP h 3 CNNH 3 CC O O L iC ( C H 3 ) 2 O HOOOH 3 CC lK 2 C O 3 , A c N M e 2NNNNP h 3 CNNH 3 CC ( C H 3 ) 2 O HOOOOH 3 COA c O HNNNH NNNH 3 CC ( C H 3 ) 2 O HOOOOH 3 CO8 9第八十六頁，共一百零三頁。 國外專利路線 NNO HC O O E tNNNNBrNNNNNNO HC O O E tNNNNNNO HC O O HN a O HO ONNC O O E tC O O E t C H3M g IⅤ+ⅦⅧⅨ第八十七頁，共一百零三頁。 自主路線 HNNC(CH 3)2O HCO O EtH 3CHNNCO O HH 3C CH3O HCH 3HNNH 3COOCH 3H 3CNNNNP h 3 CB rNNNNP h 3 CNNH 3 COOH 3 CC H 3NNNNP h 3 CNNH 3 CO HH 3 CC H 3C O O N a8 9第八十八頁，共一百零三頁。 深入研究 ? 環(huán)合反響條件 ? 咪唑上 N取代反響 NNNNP h 3 CB rNNNNP h3 CNNH 3 COOH 3 CC H 3NNNNP h 3 CNNH 3 CO HH 3 CC H 3C O O N a8 9第八十九頁，共一百零三頁。 〔四〕 ACE抑制劑與 AT1受體拮抗劑之比較 ? AT1受體拮抗劑〔 1〕不產(chǎn)生咳嗽等不良反響 〔 2〕阻止 AngⅡ 的作用比 ACE抑制劑更完全 〔 3〕間接通過增強 AngⅡ 作用于 AT2受體，誘導(dǎo)緩激肽 NO途徑發(fā)揮心血管保護作用 ? ACE抑制劑不僅阻止 AngⅡ 的產(chǎn)生，也增強緩激肽通過誘導(dǎo)生成 NO與前列環(huán)素舒血管降血壓，抗血小板聚集、抗心血管細胞肥大增生和血管重塑作用 ? ACE抑制劑保存緩激肽具有預(yù)適應(yīng)樣保護心肌細胞抗自由基損傷作用，保護血管內(nèi)皮細胞 ? 比較卡托普利和氯沙坦對老年人充血性心力衰竭的療效的大型臨床試驗〔 ELITEII〕，結(jié)果顯示：氯沙坦鉀的死亡率與卡托普利相當或稍高 ? 結(jié)論：大量臨床試驗證實 ACE抑制劑除了降血壓外，對其它靶器官有保護作用?！案饔星铷? 第九十頁，共一百零三頁。 血管緊張素原 血管緊張素 Ⅰ 腎素 血管緊張素 Ⅱ AT 2受體 AT1受體 AngⅡ AT1 受體阻滯劑 ACE 乳糜酶 ACE抑制劑 抑制細胞增生 血管擴張 促進細胞分化 誘導(dǎo)細胞調(diào)亡 促進腎臟排泄 血管收縮 血壓升高 醛固酮分泌 細胞增生 口渴反應(yīng) 加壓素釋放 緩激肽 無活性降解物 第九十一頁，共一百零三頁。 第五節(jié) 其他抗高血壓藥 ? 一 . 血管擴張藥 ? 二、利尿藥 ? 三、內(nèi)皮素受體阻斷藥及內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 第九十二頁，共一百零三頁。 一 . 血管擴張藥 ? 肼屈嗪〔 Hydralazine, 91〕 ? 雙肼屈嗪 (Dihydralazine, 92) ? ? 硝普鈉 (Sodium Nitroprusside, ? Na2Fe(CN5)NO?2H2O) ? “分析試劑〞！ NNN H N H 2NNN H N H 2N H N H 29 19 2第九十三頁，共一百零三頁。 二、利尿藥 (Diuretics) ? 利尿藥臨床用于治療水腫〔如慢性充血性心力衰竭并發(fā)的水腫，急性肺水腫，妊娠水腫，腦水腫和肝硬化腹水〕、高血壓和充血性心力衰竭 ? 按其作用部位分〔一〕、高效利尿藥、〔二〕、中效利尿藥、〔三〕、低效利尿藥和其他 第九十四頁，共一百零三頁。 依普利酮〔 Eplerenone， 30〕 OOOOOOC NC H2N2OOOC O O C H3OOOC O O C H3OA l ( i B u )2HOHOOC H OC r O3OOOC O O HH2S O4C H3C H3C H3C H3C H3C H3C H3C H3C H3C H3C H3C H3H C N / E t 3 A lH 2 O 2 / ( C C l 3 C O ) 2 Oo r H 2 O 2 / C C l 3 C NΔ9 C a n r e n o n eE p l e r e n o n e30第九十五頁，共一百零三頁。 二、利尿藥 (Diuretics)小結(jié) ? 利尿降壓藥主要是減少體液和鈉潴留，降低血管容量使血管壓力下降 ? 利尿降壓藥由于效果確切，價格低廉，曾在許多國家被列為治療高血壓一線藥物 ? 但長期服用噻嗪類利尿藥，使體內(nèi)某些代謝發(fā)生紊亂，尤其是使血脂升高，高密度脂蛋白 (HDL)降低，導(dǎo)致冠心病發(fā)病率上升 ? 單獨應(yīng)用治療輕度高血壓 ? 與 ACEI、 AT1受體拮抗劑、 β受體阻滯劑等配伍復(fù)方，治療中及重度高血壓 ? 對復(fù)方制劑的評價 第九十六頁，共一百零三頁。 三、內(nèi)皮素受體阻斷藥及內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 – 開展歷史 對血管內(nèi)皮細胞的認識 1， 1950前對血管內(nèi)皮細胞的功能不了解，僅看作血管內(nèi)壁的屏障 2， 1976年 Vane發(fā)現(xiàn)肺血管內(nèi)皮細胞能產(chǎn)生前列環(huán)素，是活性很強的舒張血管和抗血小板聚集的物質(zhì) 3， 1980年 Furchgott證實血管內(nèi)皮細胞釋放一種血管舒張物質(zhì)，稱為內(nèi)皮舒張因子〔 EDRF)，后來證實是一氧化氮〔 NO〕〔獲1998年諾貝爾生物醫(yī)學(xué)獎〕 第九十七頁，共一百零三頁。 三、內(nèi)皮素受體阻斷藥及內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 ? 4， 1981年 De May和 Vanhoutte逆向推論，提出并驗證了與 EDRF相對應(yīng)的內(nèi)皮收縮因子 (EDCF) ? 5， 1988年 Masaki 和 Yanagisawa等從血管內(nèi)皮細胞中提取出了有強大收縮血管作用的內(nèi)皮素 1〔 Endothelin, ET1〕 ? ET1作用于血管平滑肌上的 ETA受體引起強烈的縮血管效應(yīng)，其強度分別是 AngII和去甲腎上腺素〔 NE〕的 10倍和 1000倍 ? 6，符合中醫(yī)“陰陽并存〞理論 第九十八頁，共一百零三頁。 三、內(nèi)皮素受體阻斷藥及內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 ? ET1作用于血管平滑肌上的 ETA受體引起強烈的縮血管效應(yīng)，其強度分別是 AngII和去甲腎上腺素〔 NE〕的10倍和 1000倍 ? 現(xiàn)已克隆出內(nèi)皮素的 A、 B兩種受體， ETB又有ETB1和 ETB2之分。 ETA和 E TB2 介導(dǎo)血管收縮， ETB1那么介導(dǎo) NO釋放與血管擴張 第九十九頁，共一百零三頁。 〔一〕 ET受體拮抗劑 ? 波生坦〔 Bosentan, 93〕 ? 塞塔森坦〔 Sitaxentan, 94〕 O C H 3ONNNNH NSO OC H 3C H 3C H 3H O H 2 C H 2 C O C H 3OSSOO NNOC lC H 3OO9 3 9 4第一百頁，共一百零三頁。 〔二〕 ET轉(zhuǎn)化酶抑制劑 ? (Endothelin Converting Enzyme Inhibitors, ECEI) ? ECE屬膜蛋白，是糖基化金屬蛋白酶 ? ECE和中性內(nèi)肽酶 (NEP)非常相關(guān) ? 開始研究選擇性 ECEI以開發(fā)新型的抗高血壓藥物 ? ET受體拮抗劑和 ET轉(zhuǎn)化酶抑制劑是抗高血壓藥的研究重點之一 第一百零一頁，共一百零三頁。 抗高血壓藥物小結(jié) ? α 1受體阻滯劑 治療 BPH(良性前列腺增生 ) ? β －腎上腺素受體阻滯劑 洛爾系列 ? 鈣拮抗劑 地平系列 ? 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶〔 ACE〕抑制劑 普利類 血管緊張素 Ⅱ (AngⅡ) 受體拮抗劑 沙坦類 ? 一旦患上高血壓病，早服藥，堅持服藥 ? 保持身心健康 ? “三合一〞藥片預(yù)防心臟?。? ? 阿司匹林、 ACE抑制劑 、他汀類藥物 第一百零二頁，共一百零三頁。 內(nèi)容總結(jié) 高血壓的定義。血管緊張素 Ⅱ (AngⅡ )受體拮抗劑。內(nèi)皮素受體阻斷藥及內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。左氨氯地平〔 Levamlodipine〕為氨氯地平的左旋光學(xué)異構(gòu)體，其作用與氨氯地平相同。關(guān)鍵性產(chǎn)物血管緊張素 II〔 AngII〕在高血壓等心血管疾病及腎臟疾病有重要作用。 ACE抑制劑保存緩激肽具有預(yù)適應(yīng)樣保護心肌細胞抗自由基損傷作用，保護血管內(nèi)皮細胞。 ET受體拮抗劑和 ET轉(zhuǎn)化酶抑制劑是抗高血壓藥的研究重點之一 第一百零三頁，共一百零三頁。