【正文】 因局部濃度過高而引起一系列早期的胃腸道不良反應(yīng)[24]。建議在MMF使用過程中,常規(guī)監(jiān)測(cè)MPA血藥濃度,MPA AUC0～12h能反應(yīng)藥物的利用度,Yeung等學(xué)者[25]提出四點(diǎn)法估計(jì)MPA AUC0～12h。不但與真實(shí)值接近(ｒ2=),而且經(jīng)濟(jì)方便。具體應(yīng)用方法如下:測(cè)0、4小時(shí)的MPA血藥濃度,選用公式MPA AUC0～12h=+ C0h+ C1h+ C2h+ C4h。Land等學(xué)者[26]提出將MPA Cmin作為監(jiān)測(cè)指標(biāo),用以調(diào)整用藥劑量,常規(guī)應(yīng)用MMF1g/次,每天2次,若MPA Cmin低于2mg/l,則將MMF劑量加至3mg/l。若MPA Cmin高于6mg/l,則減量至1g/d。當(dāng)在用藥過程中產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí),及時(shí)地將MMF減量甚至停藥是必需的,早期的胃腸道癥狀通過對(duì)癥處理,大多數(shù)能夠緩解。若胃腸道不良反應(yīng)使患者不能耐受時(shí),Braun等[27]提出可通過靜脈使用MMF,但僅能短期應(yīng)用(平均4天)。除此之外,還有一些措施也是有效和可行的,提高血漿白蛋白的濃度,使游離MPA的比率減少,可以降低MPA的活性作用,相應(yīng)減輕不良反應(yīng)。血透不僅可以改善腎功能,減輕移植腎的負(fù)荷,同時(shí)它可使MPAG部分清除,而不影響MPA的清除,從而使血漿白蛋白更多地與MPA結(jié)合,使游離MPA比率下降,由此也可以減少藥物引起的不良反應(yīng)。綜上所述，臨床上根據(jù)監(jiān)測(cè)MMF的濃度來調(diào)整MMF的用量可以減少腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、胃腸道出血、白細(xì)胞減少癥、貧血、血小板減少癥、感染和惡性腫瘤等不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)可以減少排斥反應(yīng)的發(fā)生。目前，德國(guó)許多移植中心常規(guī)進(jìn)行MMF濃度檢測(cè)，我們國(guó)家大多數(shù)移植中心尚未開展此項(xiàng)工作。(五) FTY720的TDM1． FTY720的分子結(jié)構(gòu)及免疫抑制機(jī)制FTY720與傳統(tǒng)的免疫抑制劑比較，是一種作用機(jī)制完全不同的新型免疫調(diào)節(jié)劑，屬于鞘胺醇1－磷酸受體親和劑。通過調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞對(duì)趨化因子的反應(yīng)性誘發(fā)淋巴細(xì)胞歸巢至淋巴結(jié)，抑制活化的淋巴細(xì)胞對(duì)移植物或炎癥組織造成浸潤(rùn)從而保護(hù)移植器官。最令人感興趣的是FTY720在發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)劑作用的同時(shí)并不降低患者的免疫功能。2．FTY720的藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定FTY720濃度可以采用高相液譜方法(high performance liquid chromatographymass spectrometry, HPLCMS)。監(jiān)測(cè)結(jié)果表明FTY720的劑量與藥物吸收和食物相互作用呈獨(dú)立的線性關(guān)系。藥物也有較長(zhǎng)吸收時(shí)相，到達(dá)最大濃度的時(shí)間(Cmax)一般為24小時(shí)。由于FTY720溶于水和乙醇，所以有較高的生物利用度，一般來講，狗大于60%，兔大于80%，在非人類的靈長(zhǎng)類大于40%。個(gè)體變異系數(shù)(CV%)為25%，低于其它免疫抑制劑。在口服FTY720 3mg/kg后，F(xiàn)TY720在組織和血細(xì)胞比血漿濃度高(1700LV/distribution)。血漿FTY720與蛋白結(jié)合的程度和特性目前還不清楚。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，與CsA/FK506同時(shí)使用并未影響CsA和FK506的濃度，推測(cè)可能FTY720存在不同的代謝途徑。FTY720似乎通過細(xì)胞色素P450 4F2/3代謝，首先通過氧化產(chǎn)生羧基及衍生物，然后，在側(cè)鏈末端位置發(fā)生b氧化。大部分在肝臟代謝，F(xiàn)TY半衰期約為7天。已證實(shí)FTY720的代謝物沒有免疫抑制活性，提示只有FTY720本身有活性。 攝入原藥和代謝物在尿液和糞便中排泄量的比例分別為40~50%和20~50%。3．FTY720的藥效學(xué)由于FTY720是神經(jīng)鞘氨醇類似物，有理由設(shè)想它可以破壞神經(jīng)鞘脂類代謝途徑，而后者與淋巴細(xì)胞早期信號(hào)傳導(dǎo)、分化和凋亡有關(guān)。抑制ISP1(myriocin)抗IL2驅(qū)動(dòng)的CTLA2細(xì)胞的增殖似乎依賴于絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶的活性，該酶催化哺乳動(dòng)物神經(jīng)鞘脂類生物合成途徑的第一步。一般來說，絲氨酸和棕櫚酰輔酶A結(jié)合形成雙氫神經(jīng)鞘氨醇酮。相比較，F(xiàn)TY720對(duì)絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶活性沒有抑制作用。FTY720口服6小時(shí)后可以減少循環(huán)中外周血淋巴細(xì)胞的數(shù)量，在治療后72小時(shí)淋巴細(xì)胞數(shù)量少于基礎(chǔ)值的30%。然而，各種T淋巴細(xì)胞亞群的百分比和總數(shù)在胸腺、脾臟和淋巴結(jié)都沒有減少。CD4+ T細(xì)胞似乎更多了，B細(xì)胞數(shù)量少了，但對(duì)FTY720的作用仍然較敏感。4．FTY720的臨床應(yīng)用Helio 。 他采用了多中心開放式的第二階段研究，，，和驍悉（MMF）的免疫抑制效果，同時(shí)所有病人聯(lián)合使用CsA和激素，其中167例病人接受FTY720治療，41例接受MMF治療，所有病人隨訪3個(gè)月，, ，％，％，％％，％。，急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、％，、％、％、％，％。FTY720各劑量之間的耐受性差別不明顯，少數(shù)病人有一過性的心率減慢，及外周血淋巴細(xì)胞數(shù)減少，撤藥后上述現(xiàn)象可逆轉(zhuǎn)或減緩。,比MMF＋CsA在腎移植后防止急性排斥反應(yīng)更有效。FTY720耐受性良好，不伴有其它免疫抑制劑的常見副作用。5．FTY720的代謝和不良反應(yīng)有作者報(bào)道在劑量不受限制的FTY720毒性藥理學(xué)研究中，F(xiàn)TY720主要損傷的靶器官是肺氣管平滑肌的肥大和增生及支氣管狹窄,但在臨床試驗(yàn)中常見的副作用為惡心、腹瀉、厭食。FTY720絕大部分在肝臟混合功能性氧化酶系統(tǒng)中代謝,由于不影響CsA、FK506和Rapamycin的代謝,相互間無影響。六．其它除上所述，還有一些藥物如單克隆抗體抑制劑及多克隆抗體抑制劑、中藥如雷公藤、靈芝、水菖蒲、山茱萸等，目前尚無結(jié)論是否行TDM。雷公藤甙　　可用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，紅斑狼瘡、肌炎、皮肌炎、白塞綜合征、腎小球腎炎等。口服，1日劑量1～／kg，分次服。一般為10mg／次，1日4次，或20mg／次，1日3次。病情控制后可減量或間歇療法。1個(gè)月為一療程，常用其片劑，每片10mg。不良反應(yīng)主要為胃腸反應(yīng)，一般可耐受?？赡墚a(chǎn)生白細(xì)胞減少；偶可見血小板減少；停藥后可恢復(fù)。 環(huán)磷酰胺　　是目前應(yīng)用的各種免疫抑制劑中作用最強(qiáng)的藥物之一。可用于各種自身免疫性疾病，對(duì)嚴(yán)重類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及全身性紅斑狼瘡，大部分病例有效；對(duì)兒童腎病綜合征，其療效較硫唑嘌呤為好，可長(zhǎng)期緩解。可單獨(dú)用藥，但與皮質(zhì)激素并用則療效較佳，且不良反應(yīng)較少。對(duì)多發(fā)性肉芽腫亦常用。與皮質(zhì)激素并用于治療天皰瘡療效也好。此外，也用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、多發(fā)性肌炎/皮肌炎等自身免疫性疾病。　用法，口服：1次50～150mg，1日2～3次，連服4～6周，一療程總量10～15g。靜注：每次 100～200mg，每日或隔日1次，連用4～6周?；蚴遣捎脹_擊療法：采用環(huán)磷酰胺(CTX)%GNS250ml緩慢滴注，每日1次，連用2次，以后每2周重復(fù)上述劑量及用法，4～6次以后，改為每3個(gè)月1次，總劑量6～8g。在用藥期間(特別是用藥后1～2周)，應(yīng)定期檢查血白細(xì)胞。如血白細(xì)胞≤3109/L，應(yīng)減少本藥的劑量或暫停使用。當(dāng)每日劑量＞5mg/kg，近期副作用會(huì)較明顯。本藥不宜下午6時(shí)后使用，以免其代謝產(chǎn)物留在膀胱內(nèi)時(shí)間過長(zhǎng)，而引起出血性膀胱炎。環(huán)磷酰胺有促使抗利尿激素分泌的作用，使腎臟不能產(chǎn)生稀釋尿，故使用本藥時(shí)，應(yīng)注意尿比重和血清鈉濃度。 甲氨蝶呤（氨甲蝶呤）　　作為免疫抑制劑主要用于多肌炎、皮肌炎、多發(fā)性肉芽腫等自身免疫性疾病。用于皮質(zhì)激素?zé)o效的多肌炎、皮肌炎均見肌力改善、皮疹消退。據(jù)報(bào)道甲氨蝶呤特別適用于頑固的進(jìn)行性多發(fā)性肌炎和頑固的進(jìn)行性眼色素層炎，治療 1～2周后可使麻痹或失明的患者恢復(fù)一定的功能。其作用機(jī)制不明，據(jù)其見效迅速，且對(duì)遲發(fā)型超敏反應(yīng)和抗體水平無明顯影響，因而認(rèn)為這種效果可能是由于其抗炎作用所致，而不是免疫抑制作用。不良反應(yīng)：本品毒性較大，有胃腸道反應(yīng)、口腔潰瘍、便血、粒細(xì)胞減少、脫發(fā)等，少數(shù)可出現(xiàn)全血抑制、肝能損害、皮膚色素沉著、畸胎及死胎等。肝、腎功能不良及孕婦忌用?！　?yīng)用免疫抑制量的甲氨蝶呤后24小時(shí)內(nèi)再給適量的甲酰四氫葉酸，可對(duì)抗甲氨蝶呤的毒性，但幾乎不影響其免疫抑制作用?！　居梅ā靠诜好恐?0～15mg，于3日內(nèi)分次連續(xù)服，或每日2～5mg，分2～3次服，7～14日為一療程。靜注：每次 25～50mg，每周1次，顯效后減量為每月25～50mg。銀屑病（牛皮癬），口服，～5mg。1日1次，6～7日為一療程。 硫唑嘌呤（依木蘭）　　硫唑嘌呤主要用于異體移植時(shí)抑制免疫排斥，多與皮質(zhì)激素并用，或加用抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG），療效較好。也廣泛用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡，自身免疫性溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、活動(dòng)性慢性肝炎、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性肌炎/皮肌炎、硬皮病等自身免疫性疾病。對(duì)慢性腎炎及腎病綜合征，其療效似不及環(huán)磷酰胺。由于其不良反應(yīng)較多而嚴(yán)重，對(duì)上述疾病的治療不作為首選藥物，通常是在單用皮質(zhì)激素不能控制時(shí)才使用。硫唑嘌呤最常見的副作用為血小板減少、白細(xì)胞減少、巨幼紅細(xì)胞性貧血、胰腺炎和肝炎，口腔潰瘍也常常出現(xiàn)。脫發(fā)也是硫唑嘌呤的常見副反應(yīng)，但一般都是輕度和暫時(shí)性的。　【用法】口服：每日1～5mg／kg，一般每日100mg可連服數(shù)月。用于器官移植：每日2～5mg／kg，～3mg／kg。 　　　環(huán)孢素　　本品是一種作用于T淋巴細(xì)胞的強(qiáng)力免疫抑制劑。主要用于預(yù)防器官或組織移植后的移植物抗宿主（GVH）反應(yīng)?？梢钥诜部勺⑸?。對(duì)很多自身免疫反應(yīng)性疾病也有效。與其他免疫抑制劑不同，本品對(duì)骨髓無明顯抑制作用。一般與皮質(zhì)甾醇類或其他免疫抑制劑并用。其最主要的副作用為腎毒性。其他副反應(yīng)有頭痛、震顫、高血壓、高膽固醇血癥、高糖血癥、毛發(fā)增生和牙齦肥大?！居梅ā砍醮斡盟幟咳?0～15mg／kg，用藥1～2周改為維持劑量每日2～6mg／kg。與其他免疫抑制劑并用可適當(dāng)減量。為了避免長(zhǎng)期應(yīng)用的不良反應(yīng)，應(yīng)按期檢查肝腎功能和血濃度。有肝腎功能障礙時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量，全血濃度應(yīng)維持在250～800ng／ml，血漿50～300ng／ml。本品在靜脈注射可有過敏反應(yīng)，故一般最好口服或肌注。內(nèi)容總結(jié)（1）免疫抑制劑的TDM與合理用藥
一、治療藥物濃度監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)
（一）免疫抑制劑TDM的簡(jiǎn)介
Vine W等于1987年首先報(bào)道了環(huán)孢素A(cyclosporine, CsA)的治療藥物濃度監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)