【正文】 影響人種的參數(shù)。到目前為止，只有一個(gè)研究測驗(yàn)了貝葉斯定理預(yù)測FK506治療劑量個(gè)體化的準(zhǔn)確性。對于兒童患者影響CL/F的最重要因素是移植物類型(如整個(gè)兒童肝臟還是半個(gè)成人肝臟)。自從Sollinger首次成功地將MMF應(yīng)用于腎移植之后,該藥物因具有獨(dú)特的免疫抑制作用和無腎毒性而倍受關(guān)注。2．MMF常見的不良反應(yīng)MMF常見的主要不良反應(yīng)是對消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)的影響。(1) 血液系統(tǒng)通過對腎移植術(shù)后的觀察發(fā)現(xiàn),血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間多見于術(shù)后第2至6月, Grinyo統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),MMF3g/d、2g/%、%、%。血小板減少癥MMF組與安慰劑組間無顯著差異,%(MMF3g/d組)、%(MMF2g/d組)、%(安慰劑組)。%、%、%,居胃腸道癥狀的首位。這些胃腸道癥狀與MMF用藥早期在胃腸道局部形成高濃度有關(guān)。Vancouver報(bào)道MMF3g/d組尿路感染的發(fā)生率為42%、MMF2g/d組為41%,而Aza組為35%。移植術(shù)后淋巴瘤/淋巴細(xì)胞增生癥(PTLD)發(fā)生的例數(shù)少,MMF3g/d組和MMF2g/%,%。(1) 影響吸收的因素抗酸藥物如H2受體阻斷劑能影響MMF的吸收,降低MPA C30及MPA Cmax,食物的攝入也影響著MMF的吸收,餐后服藥可使MPA Cmax降低約25%,但不影響MPA AUC0～12h.。(3) 藥物間的相互作用Calcineurin類免疫抑制劑與MMF共用時(shí),能增加MPA的血藥濃度,其機(jī)制是通過抑制MPA轉(zhuǎn)化成MPAG過程中有關(guān)酶的作用而實(shí)現(xiàn)的。h/l177。 mg/l4. MMF不良反應(yīng)與藥代動(dòng)力學(xué)之間的關(guān)系MMF口服后經(jīng)腸道進(jìn)入體內(nèi),即迅速水解為MPA,其中大部分與血漿白蛋白結(jié)合,稱結(jié)合MPA,非結(jié)合者稱游離MPA。Gelder等[18]研究證實(shí)總體MPA AUC0～12h較小(并且隨MPA AUC0～12h的增加,發(fā)生過一次以上不良反應(yīng)的總體發(fā)生率隨之升高，分別為74%(AUC0～12h=特別是白細(xì)胞減少癥,AUC0～12h高值組(AUC0～12h=腹瀉的發(fā)生率,高、中、%、%、%。Michel等[20]最近認(rèn)為,不良反應(yīng)與C30更具密切關(guān)系,按固定劑量每日2次,每次1gMMF,對31名患者術(shù)后3個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)組與無不良反應(yīng)組的C30之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,177。Shaw等學(xué)者[21]提出,直接監(jiān)測淋巴細(xì)胞內(nèi)IMPDH的活性來替代血藥濃度更具精確性。對于兒童[23],根據(jù)體表面積來確定MMF的首劑量,推薦首劑量為600mg/m2,然后可根據(jù)血藥濃度及病人反應(yīng)調(diào)整劑量。具體應(yīng)用方法如下:測0、4小時(shí)的MPA血藥濃度,選用公式MPA AUC0～12h=+ C0h+ C1h+ C2h+ C4h。若胃腸道不良反應(yīng)使患者不能耐受時(shí),Braun等[27]提出可通過靜脈使用MMF,但僅能短期應(yīng)用(平均4天)。目前，德國許多移植中心常規(guī)進(jìn)行MMF濃度檢測，我們國家大多數(shù)移植中心尚未開展此項(xiàng)工作。2．FTY720的藥代動(dòng)力學(xué)測定FTY720濃度可以采用高相液譜方法(high performance liquid chromatographymass spectrometry, HPLCMS)。個(gè)體變異系數(shù)(CV%)為25%，低于其它免疫抑制劑。FTY720似乎通過細(xì)胞色素P450 4F2/3代謝，首先通過氧化產(chǎn)生羧基及衍生物，然后，在側(cè)鏈末端位置發(fā)生b氧化。3．FTY720的藥效學(xué)由于FTY720是神經(jīng)鞘氨醇類似物，有理由設(shè)想它可以破壞神經(jīng)鞘脂類代謝途徑，而后者與淋巴細(xì)胞早期信號傳導(dǎo)、分化和凋亡有關(guān)。FTY720口服6小時(shí)后可以減少循環(huán)中外周血淋巴細(xì)胞的數(shù)量，在治療后72小時(shí)淋巴細(xì)胞數(shù)量少于基礎(chǔ)值的30%。 他采用了多中心開放式的第二階段研究，和驍悉（MMF）的免疫抑制效果，同時(shí)所有病人聯(lián)合使用CsA和激素，其中167例病人接受FTY720治療，41例接受MMF治療，所有病人隨訪3個(gè)月，, ，％，％，％％，％。FTY720耐受性良好，不伴有其它免疫抑制劑的常見副作用。雷公藤甙　　可用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，紅斑狼瘡、肌炎、皮肌炎、白塞綜合征、腎小球腎炎等。1個(gè)月為一療程，常用其片劑，每片10mg。可用于各種自身免疫性疾病，對嚴(yán)重類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及全身性紅斑狼瘡，大部分病例有效；對兒童腎病綜合征，其療效較硫唑嘌呤為好，可長期緩解。此外，也用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、多發(fā)性肌炎/皮肌炎等自身免疫性疾病。在用藥期間(特別是用藥后1～2周)，應(yīng)定期檢查血白細(xì)胞。環(huán)磷酰胺有促使抗利尿激素分泌的作用，使腎臟不能產(chǎn)生稀釋尿，故使用本藥時(shí)，應(yīng)注意尿比重和血清鈉濃度。其作用機(jī)制不明，據(jù)其見效迅速，且對遲發(fā)型超敏反應(yīng)和抗體水平無明顯影響，因而認(rèn)為這種效果可能是由于其抗炎作用所致，而不是免疫抑制作用?！　居梅ā靠诜好恐?0～15mg，于3日內(nèi)分次連續(xù)服，或每日2～5mg，分2～3次服，7～14日為一療程。 硫唑嘌呤（依木蘭）　　硫唑嘌呤主要用于異體移植時(shí)抑制免疫排斥，多與皮質(zhì)激素并用，或加用抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG），療效較好。硫唑嘌呤最常見的副作用為血小板減少、白細(xì)胞減少、巨幼紅細(xì)胞性貧血、胰腺炎和肝炎，口腔潰瘍也常常出現(xiàn)。 　　　環(huán)孢素　　本品是一種作用于T淋巴細(xì)胞的強(qiáng)力免疫抑制劑。與其他免疫抑制劑不同，本品對骨髓無明顯抑制作用?！居梅ā砍醮斡盟幟咳?0～15mg／kg，用藥1～2周改為維持劑量每日2～6mg／kg。本品在靜脈注射可有過敏反應(yīng)，故一般最好口服或肌注。為了避免長期應(yīng)用的不良反應(yīng)，應(yīng)按期檢查肝腎功能和血濃度。其最主要的副作用為腎毒性?？梢钥诜部勺⑸??！　居梅ā靠诜好咳?～5mg／kg，一般每日100mg可連服數(shù)月。對慢性腎炎及腎病綜合征，其療效似不及環(huán)磷酰胺。銀屑?。ㄅＦぐ_），口服，～5mg。肝、腎功能不良及孕婦忌用。用于皮質(zhì)激素?zé)o效的多肌炎、皮肌炎均見肌力改善、皮疹消退。當(dāng)每日劑量＞5mg/kg，近期副作用會(huì)較明顯。靜注：每次 100～200mg，每日或隔日1次，連用4～6周。對多發(fā)性肉芽腫亦常用?？赡墚a(chǎn)生白細(xì)胞減少；偶可見血小板減少；停藥后可恢復(fù)。一般為10mg／次，1日4次，或20mg／次，1日3次。FTY720絕大部分在肝臟混合功能性氧化酶系統(tǒng)中代謝,由于不影響CsA、FK506和Rapamycin的代謝,相互間無影響。FTY720各劑量之間的耐受性差別不明顯，少數(shù)病人有一過性的心率減慢，及外周血淋巴細(xì)胞數(shù)減少，撤藥后上述現(xiàn)象可逆轉(zhuǎn)或減緩。CD4+ T細(xì)胞似乎更多了，B細(xì)胞數(shù)量少了，但對FTY720的作用仍然較敏感。一般來說，絲氨酸和棕櫚酰輔酶A結(jié)合形成雙氫神經(jīng)鞘氨醇酮。已證實(shí)FTY720的代謝物沒有免疫抑制活性，提示只有FTY720本身有活性。血漿FTY720與蛋白結(jié)合的程度和特性目前還不清楚。藥物也有較長吸收時(shí)相，到達(dá)最大濃度的時(shí)間(Cmax)一般為24小時(shí)。通過調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞對趨化因子的反應(yīng)性誘發(fā)淋巴細(xì)胞歸巢至淋巴結(jié)，抑制活化的淋巴細(xì)胞對移植物或炎癥組織造成浸潤從而保護(hù)移植器官。血透不僅可以改善腎功能,減輕移植腎的負(fù)荷,同時(shí)它可使MPAG部分清除,而不影響MPA的清除,從而使血漿白蛋白更多地與MPA結(jié)合,使游離MPA比率下降,由此也可以減少藥物引起的不良反應(yīng)。若MPA Cmin高于6mg/l,則減量至1g/d。建議在MMF使用過程中,常規(guī)監(jiān)測MPA血藥濃度,MPA AUC0～12h能反應(yīng)藥物的利用度,Yeung等學(xué)者[25]提出四點(diǎn)法估計(jì)MPA AUC0～12h。5. MMF的TDM及其臨床應(yīng)用根據(jù)臨床研究結(jié)果,建議對多數(shù)成年的移植患者,可以按2g/d的劑量用藥,這可使MPA AUC0～12h。在正常情況下,血漿中MPA主要以結(jié)合形式存在,MPA與白蛋白的平均結(jié)合率為97%。另外,MPA AUC0～12h增高時(shí)感染的發(fā)生率呈上升趨勢,當(dāng)MPA AUC0～12h90mg/lh/l)、低(AUC0～12h=h/l組)、81%(AUC0～12h=若總體MPA AUC0～12h過高(MPA的生物利用度以總體MPA AUC0～12ｈ來表示, MPA AUC0～12h代表口服藥物后0～12小時(shí)MPA濃度時(shí)間曲線下的面積,C30代表口服MMF后30分鐘時(shí)的血藥濃度,Cmin代表谷值濃度,Cmax代表峰值濃度。高濃度的水楊酸能與MPA競爭結(jié)合血漿白蛋白,增加游離MPA的比率,服用阿斯匹林的腎移植患者可增加游離MPA的濃度。h/l、 mg/l、177。腸肝循環(huán)的改變以及受糖皮質(zhì)激素影響葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性的改變均影響MPA的代謝。 雖然例數(shù)較少,但是免疫抑制過度而引發(fā)的腫瘤問題隨著移植術(shù)后時(shí)間的推移更應(yīng)引起重視。(4) 惡變最多見的是皮膚癌,包括基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌。MMF導(dǎo)致的CMV感染疾病的發(fā)生率與硫唑嘌呤(Aza)也有明顯差異,%～%(MMF3g/d組)、%～%(MMF2g/d組),%～%。腹瀉仍是主要癥狀。 (2) 胃腸道癥狀主要包括腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐,嚴(yán)重者可有胃腸道出血。貧血的發(fā)生也占一定比例。由巴塞羅那科學(xué)委員會(huì)的Grinyo等主持的歐洲MMF合作研究小組曾對491例腎移植患者進(jìn)行研究,驗(yàn)證了以上各項(xiàng)不良反應(yīng),并且存在MMF3g/d不良反應(yīng)總體發(fā)生率大于2g/d這樣一個(gè)趨勢。目前認(rèn)為鈣調(diào)神經(jīng)素類抑制劑(CsA、FK506等)可導(dǎo)致慢性移植腎病,MMF作為無腎毒性的強(qiáng)效免疫抑制劑可以用于腎移植術(shù)后的維持用藥。圖4貝葉斯定理預(yù)測和觀察到的FK506谷值濃度與曲線下面積的相關(guān)性(四) 驍悉(Mycophenolate Mofetil,MMF)的TDM1．驍悉的分子結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制驍悉(MMF)是霉酚酸(MPA)的2－乙基酯類衍生物,在體內(nèi)脫酯化后形成具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物MPA,MPA通過抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH),抑制鳥嘌呤的合成,選擇性阻斷T和B淋巴細(xì)胞的增殖,發(fā)揮免疫抑制作用。 使用NONMEM項(xiàng)目得到了第一狀態(tài)吸收和排泄的藥代動(dòng)力學(xué)模型。使用日常TDM對一些治療窗狹窄的藥物，已經(jīng)成功地使用貝葉斯定理進(jìn)行預(yù)測。貝葉斯定理預(yù)測是TDM的工具，用于人種藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)評估(如平均人口藥物清除率和分布體積)，結(jié)合期望的相關(guān)變異和病人的信息(如體重和腎臟功能)來預(yù)測通過特殊劑量達(dá)到的內(nèi)在藥物濃度。藥效學(xué)的報(bào)道也十分罕見。研究顯示FK506有相當(dāng)大的體內(nèi)和個(gè)體藥代動(dòng)力