【正文】 時(shí)間(月)競(jìng)爭(zhēng)性ELISA010~151~3103~125~10125(唐孝達(dá)等2001， Horizon in organ transplantation)與CsA相似，F(xiàn)K506治療窗很窄，要求使用劑量必須個(gè)體化，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，如：排斥反應(yīng)、中毒和感染等。因此，推薦FK506做TDM。目前，兒童普遍采用成人免疫抑制劑的使用方法。大多數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)采用相對(duì)較少數(shù)量的純系病人，從短期密集采集的血標(biāo)本計(jì)算獲得。然而，谷值濃度與曲線下面積(area under the concentrations, AUC)的相關(guān)系數(shù)r=。測(cè)量的藥物濃度用于反饋信息。理想地說(shuō)，這些技術(shù)也能通知臨床醫(yī)師使用一個(gè)恰當(dāng)?shù)膭┝縼?lái)維持或達(dá)到要求的藥物濃度。 然而，還沒(méi)有廣泛評(píng)價(jià)CsA/FK506在與其它藥物同時(shí)使用時(shí)的TDM。最近Charlene Willis等對(duì)35例兒童肝移植和70例成人腎臟移植病人使用常規(guī)TDM數(shù)據(jù)進(jìn)行了兩組人群FK506藥代動(dòng)力學(xué)分析。在這些人群中，可以確定FK506的外觀清除(CL/F)和外觀體積分布(V/F)的最大可信區(qū)間和個(gè)體變異值。對(duì)于成人腎臟移植血紅蛋白分?jǐn)?shù)是影響CL/F的最重要因素(見(jiàn)圖4)。研究表明[4]，MMF還能通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞活化過(guò)程中第一及第二信號(hào)的激活,從而達(dá)到免疫抑制的目的。據(jù)報(bào)道,MMF能使急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率降低50%[5]。盡管MMF無(wú)腎毒性,但它也存在著其他方面的不良反應(yīng)。另外,用藥使感染特別是巨細(xì)胞病毒(CMV)感染疾病和惡變的發(fā)生率增加[6]。Johnson等[7]新近研究發(fā)現(xiàn),MMF的不良反應(yīng)與年齡也存在一定關(guān)系,老年(≥55歲)腎移植受者中胃腸道癥狀、機(jī)會(huì)性感染更常見(jiàn)。白細(xì)胞減少癥是MMF主要的血液學(xué)改變,有研究報(bào)道[9,11]%～%。Suwelack等學(xué)者[12]發(fā)現(xiàn)MMF所致的貧血是可逆的,通常在術(shù)后24周血色素恢復(fù)至術(shù)前水平。這些血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)使ＭＭＦ無(wú)骨髓抑制一說(shuō)受到質(zhì)疑。Grinyo等報(bào)道MMF3g/d、2g/%、%、%。 近年來(lái)一些報(bào)道[810]提示胃腸道的總體發(fā)生率降至9%～13%。胃腸道出血的發(fā)生率為2%[11]。(3) 感染機(jī)會(huì)性感染特別是CMV感染在用藥后最為常見(jiàn),其發(fā)生率較安慰劑組有著明顯差異,Cailhier等學(xué)者[13]報(bào)道MMF組CMV感染的發(fā)生率為19%,安慰劑組為5%,二組有明顯的差異。除機(jī)會(huì)性感染外,尿路感染、全身感染也占了一定比例。全身感染MMF3g/d組的發(fā)生率為19%、MMF2g/d組為15%、Aza組為15%。 Vancouver報(bào)道MMF3g/d組皮膚癌的發(fā)生率為5%、MMF2g/d組為9%,Aza組為5%。 據(jù)Sollinger報(bào)道,%(MMF3g/d組)、%(MMF2g/d組)。3. MMF藥代動(dòng)力學(xué)及其TDM監(jiān)測(cè)MMF血藥濃度,進(jìn)行個(gè)體化給藥時(shí),應(yīng)考慮到影響MMF吸收、MPA處置(分布、代謝和排泄)、游離MPA比率以及藥物間相互作用等諸多因素。(2) 影響處置的因素血漿白蛋白水平是影響MMF處置的主要因素,血漿白蛋白濃度低時(shí),游離MPA濃度則升高[14]。腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)降低時(shí),MPAG清除率降低,血漿中高濃度的MPAG(100mg/l)通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合白蛋白,使游離MPA比率上升,而血色素(Hb)對(duì)游離MPA濃度無(wú)影響[15]。Zucker等[16]報(bào)道驗(yàn)證,在同等劑量MMF2g/d的基礎(chǔ)上,使用FK506患者的總體MPA Cmin及AUC0～12h都明顯高于使用CsA的患者,MPA 177。,(P),MPA AUC0～ mg/l mg/lh/l177。h/l,(P),但對(duì)峰值Cmax的影響,前者略高于后者[1617]。而苯妥因鈉、地高辛、華法令,即使高濃度時(shí)也不會(huì)影響游離MPA的濃度。在肝臟轉(zhuǎn)變成無(wú)活性的麥考酚酸葡糖苷酸結(jié)合物(MPAG),再由腎臟排泄。早期的研究表明,MMF的血液學(xué)等不良反應(yīng)及排斥反應(yīng)與MPA AUC0～12ｈ密切相關(guān)。h/l)時(shí),%。h/l)時(shí),%。h/l組)、77%(AUC0～12h=h/l組)。h/l)%,與中(AUC0～12h=h/l)%、%的發(fā)生率有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。胃腸道不良反應(yīng)與MMF的口服劑量更加密切,Michael等[19]研究報(bào)道這可能是由于藥物早期在胃腸道局部高濃度所引起的。h/l時(shí),CMV感染顯著增加,高達(dá)67%。,177。先前的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是基于總體的MPA(包括游離和結(jié)合形式),而Nowak等認(rèn)為游離MPA能準(zhǔn)確反應(yīng)免疫抑制的程度。IMPDH的活性通過(guò)高效液相色譜法(HPLC)檢測(cè)單核細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)物XMP來(lái)評(píng)價(jià),但是檢測(cè)技術(shù)、方法有待進(jìn)一步改進(jìn)和標(biāo)準(zhǔn)化。,發(fā)揮免疫抑制作用,可有效預(yù)防急性排斥反應(yīng)的發(fā)生[22]。通常將MMF2g/d的劑量分為二次口服,另外也有人主張可將每日總劑量分三次以上給藥,多次給藥能降低MPA的峰值,但不影響MPA AUC0～12h,這樣可避免因局部濃度過(guò)高而引起一系列早期的胃腸道不良反應(yīng)[24]。不但與真實(shí)值接近(ｒ2=),而且經(jīng)濟(jì)方便。Land等學(xué)者[26]提出將MPA Cmin作為監(jiān)測(cè)指標(biāo),用以調(diào)整用藥劑量,常規(guī)應(yīng)用MMF1g/次,每天2次,若MPA Cmin低于2mg/l,則將MMF劑量加至3mg/l。當(dāng)在用藥過(guò)程中產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí),及時(shí)地將MMF減量甚至停藥是必需的,早期的胃腸道癥狀通過(guò)對(duì)癥處理,大多數(shù)能夠緩解。除此之外,還有一些措施也是有效和可行的,提高血漿白蛋白的濃度,使游離MPA的比率減少,可以降低MPA的活性作用,相應(yīng)減輕不良反應(yīng)。綜上所述，臨床上根據(jù)監(jiān)測(cè)MMF的濃度來(lái)調(diào)整MMF的用量可以減少腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、胃腸道出血、白細(xì)胞減少癥、貧血、血小板減少癥、感染和惡性腫瘤等不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)可以減少排斥反應(yīng)的發(fā)生。(五) FTY720的TDM1． FTY720的分子結(jié)構(gòu)及免疫抑制機(jī)制FTY720與傳統(tǒng)的免疫抑制劑比較，是一種作用機(jī)制完全不同的新型免疫調(diào)節(jié)劑，屬于鞘胺醇1－磷酸受體親和劑。最令人感興趣的是FTY720在發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)劑作用的同時(shí)并不降低患者的免疫功能。監(jiān)測(cè)結(jié)果表明FTY720的劑量與藥物吸收和食物相互作用呈獨(dú)立的線性關(guān)系。由于FTY720溶于水和乙醇，所以有較高的生物利用度，一般來(lái)講，狗大于60%，兔大于80%，在非人類的靈長(zhǎng)類大于40%。在口服FTY720 3mg/kg后，F(xiàn)TY720在組織和血細(xì)胞比血漿濃度高(1700LV/distribution)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，與CsA/FK506同時(shí)使用并未影響CsA和FK506的濃度，推測(cè)可能FTY720存在不同的代謝途徑。大部分在肝臟代謝，F(xiàn)TY半衰期約為7天。 攝入原藥和代謝物在尿液和糞便中排泄量的比例分別為40~50%和20~50%。抑制ISP1(myriocin)抗IL2驅(qū)動(dòng)的CTLA2細(xì)胞的增殖似乎依賴于絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶的活性，該酶催化哺乳動(dòng)物神經(jīng)鞘脂類生物合成途徑的第一步。相比較，F(xiàn)TY720對(duì)絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶活性沒(méi)有抑制作用。然而，各種T淋巴細(xì)胞亞群的百分比和總數(shù)在胸腺、脾臟和淋巴結(jié)都沒(méi)有減少。4．FTY720的臨床應(yīng)用Helio 。急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、％，、％、％、％，％。,比MMF＋CsA在腎移植后防止急性排斥反應(yīng)更有效。5．FTY720的代謝和不良反應(yīng)有作者報(bào)道在劑量不受限制的FTY720毒性藥理學(xué)研究中，F(xiàn)TY720主要損傷的靶器官是肺氣管平滑肌的肥大和增生及支氣管狹窄,但在臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)的副作用為惡心、腹瀉、厭食。六．其它除上所述，還有一些藥物如單克隆抗體抑制劑及多克隆抗體抑制劑、中藥如雷公藤、靈芝、水菖蒲、山茱萸等，目前尚無(wú)結(jié)論是否行TDM?？诜?，1日劑量1～／kg，分次服。病情控制后可減量或間歇療法。不良反應(yīng)主要為胃腸反應(yīng)，一般可耐受。 環(huán)磷酰胺　　是目前應(yīng)用的各種免疫抑制劑中作用最強(qiáng)的藥物之一?？蓡为?dú)用藥，但與皮質(zhì)激素并用則療效較佳，且不良反應(yīng)較少。與皮質(zhì)激素并用于治療天皰瘡療效也好。　用法，口服：1次50～150mg，1日2～3次，連服4～6周，一療程總量10～15g?；蚴遣捎脹_擊療法：采用環(huán)磷酰胺(CTX)%GNS250ml緩慢滴注，每日1次，連用2次，以后每2周重復(fù)上述劑量及用法，4～6次以后，改為每3個(gè)月1次，總劑量6～8g。如血白細(xì)胞≤3109/L，應(yīng)減少本藥的劑量或暫停使用。本藥不宜下午6時(shí)后使用，以免其代謝產(chǎn)物留在膀胱內(nèi)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，而引起出血性膀胱炎。 甲氨蝶呤（氨甲蝶呤）　　作為免疫抑制劑主要用于多肌炎、皮肌炎、多發(fā)性肉芽腫等自身免疫性疾病。據(jù)報(bào)道甲氨蝶呤特別適用于頑固的進(jìn)行性多發(fā)性肌炎和頑固的進(jìn)行性眼色素層炎，治療 1～2周后可使麻痹或失明的患者恢復(fù)一定的功能。不良反應(yīng)：本品毒性較大，有胃腸道反應(yīng)、口腔潰瘍、便血、粒細(xì)胞減少、脫發(fā)等，少數(shù)可出現(xiàn)全血抑制、肝能損害、皮膚色素沉著、畸胎及死胎等?！　?yīng)用免疫抑制量的甲氨蝶呤后24小時(shí)內(nèi)再給適量的甲酰四氫葉酸，可對(duì)抗甲氨蝶呤的毒性，但幾乎不影響其免疫抑制作用。靜注：每次 25～50mg，每周1次，顯效后減量為每月25～50mg。1日1次，6～7日為一療程。也廣泛用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡，自身免疫性溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、活動(dòng)性慢性肝炎、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性肌炎/皮肌炎、硬皮病等自身免疫性疾病。由于其不良反應(yīng)較多而嚴(yán)重，對(duì)上述疾病的治療不作為首選藥物，通常是在單用皮質(zhì)激素不能控制時(shí)才使用。脫發(fā)也是硫唑嘌呤的常見(jiàn)副反應(yīng)，但一般都是輕度和暫時(shí)性的。用于器官移植：每日2～5mg／kg，～3mg／kg。主要用于預(yù)防器官或組織移植后的移植物抗宿主（GVH）反應(yīng)。對(duì)很多自身免疫反應(yīng)性疾病也有效。一般與皮質(zhì)甾醇類或其他免疫抑制劑并用。其他副反應(yīng)有頭痛、震顫、高血壓、高膽固醇血癥、高糖血癥、毛發(fā)增生和牙齦肥大。與其他免疫抑制劑并用可適當(dāng)減量。有肝腎功能障礙時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量，全血濃度應(yīng)維持在250～800ng／ml，血漿50～300ng／ml。內(nèi)容總結(jié)（1）免疫抑制劑的TDM與合理用藥
一、治療藥物濃度監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)
（一）免疫抑制劑TDM的簡(jiǎn)介
Vine W等于1987年首先報(bào)道了環(huán)孢素A(cyclosporine, CsA)的治療藥物濃度監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)