【正文】 。 ACE抑制劑保存緩激肽具有預(yù)適應(yīng)樣保護(hù)心肌細(xì)胞抗自由基損傷作用，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。左氨氯地平〔 Levamlodipine〕為氨氯地平的左旋光學(xué)異構(gòu)體，其作用與氨氯地平相同。血管緊張素 Ⅱ (AngⅡ )受體拮抗劑。 抗高血壓藥物小結(jié) ? α 1受體阻滯劑 治療 BPH(良性前列腺增生 ) ? β －腎上腺素受體阻滯劑 洛爾系列 ? 鈣拮抗劑 地平系列 ? 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶〔 ACE〕抑制劑 普利類 血管緊張素 Ⅱ (AngⅡ) 受體拮抗劑 沙坦類 ? 一旦患上高血壓病，早服藥，堅(jiān)持服藥 ? 保持身心健康 ? “三合一〞藥片預(yù)防心臟?。? ? 阿司匹林、 ACE抑制劑 、他汀類藥物 第一百零二頁，共一百零三頁。 〔一〕 ET受體拮抗劑 ? 波生坦〔 Bosentan, 93〕 ? 塞塔森坦〔 Sitaxentan, 94〕 O C H 3ONNNNH NSO OC H 3C H 3C H 3H O H 2 C H 2 C O C H 3OSSOO NNOC lC H 3OO9 3 9 4第一百頁，共一百零三頁。 三、內(nèi)皮素受體阻斷藥及內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 ? ET1作用于血管平滑肌上的 ETA受體引起強(qiáng)烈的縮血管效應(yīng)，其強(qiáng)度分別是 AngII和去甲腎上腺素〔 NE〕的10倍和 1000倍 ? 現(xiàn)已克隆出內(nèi)皮素的 A、 B兩種受體， ETB又有ETB1和 ETB2之分。 三、內(nèi)皮素受體阻斷藥及內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 – 開展歷史 對血管內(nèi)皮細(xì)胞的認(rèn)識(shí) 1， 1950前對血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能不了解，僅看作血管內(nèi)壁的屏障 2， 1976年 Vane發(fā)現(xiàn)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞能產(chǎn)生前列環(huán)素，是活性很強(qiáng)的舒張血管和抗血小板聚集的物質(zhì) 3， 1980年 Furchgott證實(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一種血管舒張物質(zhì)，稱為內(nèi)皮舒張因子〔 EDRF)，后來證實(shí)是一氧化氮〔 NO〕〔獲1998年諾貝爾生物醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)〕 第九十七頁，共一百零三頁。 依普利酮〔 Eplerenone， 30〕 OOOOOOC NC H2N2OOOC O O C H3OOOC O O C H3OA l ( i B u )2HOHOOC H OC r O3OOOC O O HH2S O4C H3C H3C H3C H3C H3C H3C H3C H3C H3C H3C H3C H3H C N / E t 3 A lH 2 O 2 / ( C C l 3 C O ) 2 Oo r H 2 O 2 / C C l 3 C NΔ9 C a n r e n o n eE p l e r e n o n e30第九十五頁，共一百零三頁。 一 . 血管擴(kuò)張藥 ? 肼屈嗪〔 Hydralazine, 91〕 ? 雙肼屈嗪 (Dihydralazine, 92) ? ? 硝普鈉 (Sodium Nitroprusside, ? Na2Fe(CN5)NO?2H2O) ? “分析試劑〞！ NNN H N H 2NNN H N H 2N H N H 29 19 2第九十三頁，共一百零三頁。 血管緊張素原 血管緊張素 Ⅰ 腎素 血管緊張素 Ⅱ AT 2受體 AT1受體 AngⅡ AT1 受體阻滯劑 ACE 乳糜酶 ACE抑制劑 抑制細(xì)胞增生 血管擴(kuò)張 促進(jìn)細(xì)胞分化 誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡 促進(jìn)腎臟排泄 血管收縮 血壓升高 醛固酮分泌 細(xì)胞增生 口渴反應(yīng) 加壓素釋放 緩激肽 無活性降解物 第九十一頁，共一百零三頁。 〔四〕 ACE抑制劑與 AT1受體拮抗劑之比較 ? AT1受體拮抗劑〔 1〕不產(chǎn)生咳嗽等不良反響 〔 2〕阻止 AngⅡ 的作用比 ACE抑制劑更完全 〔 3〕間接通過增強(qiáng) AngⅡ 作用于 AT2受體，誘導(dǎo)緩激肽 NO途徑發(fā)揮心血管保護(hù)作用 ? ACE抑制劑不僅阻止 AngⅡ 的產(chǎn)生，也增強(qiáng)緩激肽通過誘導(dǎo)生成 NO與前列環(huán)素舒血管降血壓，抗血小板聚集、抗心血管細(xì)胞肥大增生和血管重塑作用 ? ACE抑制劑保存緩激肽具有預(yù)適應(yīng)樣保護(hù)心肌細(xì)胞抗自由基損傷作用，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 ? 比較卡托普利和氯沙坦對老年人充血性心力衰竭的療效的大型臨床試驗(yàn)〔 ELITEII〕，結(jié)果顯示：氯沙坦鉀的死亡率與卡托普利相當(dāng)或稍高 ? 結(jié)論：大量臨床試驗(yàn)證實(shí) ACE抑制劑除了降血壓外，對其它靶器官有保護(hù)作用。 自主路線 HNNC(CH 3)2O HCO O EtH 3CHNNCO O HH 3C CH3O HCH 3HNNH 3COOCH 3H 3CNNNNP h 3 CB rNNNNP h 3 CNNH 3 COOH 3 CC H 3NNNNP h 3 CNNH 3 CO HH 3 CC H 3C O O N a8 9第八十八頁，共一百零三頁。 2. 奧美沙坦酯 (Olmesartan medoxomil, 89) H 3 C( O C H 3 ) 3H 2 N C NC NH 2 NH NNC NC NH 3 CH C lH NNC O O HC O O HH 3 CH NNC O O E tC O O E tH 3 CC H 3 M g IH NNC ( C H 3 ) 2 O HC O O E tH 3 CNNNNP h 3 CB rNNNNP h 3 CNNH 3 CC O O E tC ( C H 3 ) 2 O HL i O H NNNNP h 3 CNNH 3 CC O O L iC ( C H 3 ) 2 O HOOOH 3 CC lK 2 C O 3 , A c N M e 2NNNNP h 3 CNNH 3 CC ( C H 3 ) 2 O HOOOOH 3 COA c O HNNNH NNNH 3 CC ( C H 3 ) 2 O HOOOOH 3 CO8 9第八十六頁，共一百零三頁。 C 4 H 9 C NH C lC H 3 O HC 4 H 9N HO C H 3H C lN H 3C H 3 O H C 4 H 9N HN H 2H C l N H 3( H O C H2 ) 2 C OC 4 H 9NHNC H 2 O HN C ST H FC 4 H 9NHNC H 2 O HC l H O A cC e ( N H 4 ) 2 ( N O 3 ) 6C 4 H 9NHNC H OC lB r H 2 CNNNNC P h 3NNNNC P h 3NNC lC H OC 4 H 9NNNNC P h 3NNC lC H 2 O HC 4 H 9N a B H (Losartan Potassium, 82) 1 0 % H C lT H FN HNNNNNC lC H 2 O HC 4 H 9N NNNNNC lC H 2 O HC 4 H 9K +K O H8 2第八十四頁，共一百零三頁。 上市品種 (7個(gè)〕 1，氯沙坦〔 82, Losartan, 1994年〕 2，纈沙坦〔 Valsartan, 83, 1996年〕 3，依普沙坦〔 Eprosartan, 84, 1997年〕 4，厄貝沙坦〔 Irbesartan, 85, 1997年〕 5，替米沙坦〔 Telmisartan, 86, 1998年〕 6，他索沙坦〔 Tasosartan, 87, 1998年，后撤消〕 7，坎地沙坦酯〔 Candesartan Cilexetil, 88, 1998年〕 8，奧美沙坦酯〔 Olmesartan Medoxomil, 89, 2024，年〕 第八十二頁，共一百零三頁。 ? (3)ACE抑制劑可阻斷緩激肽系統(tǒng)的降解 ， 有可能引起咳嗽和水腫等不良反響 ， 沙坦類藥物沒有此不良反響 。 血管緊張素 II受體 (AT1受體 )拮抗劑 ? 〔一〕概述 ? 〔二〕上市品種 ? 〔三〕產(chǎn)品介紹 ? 〔四〕藥理作用 ? 〔五〕 ACE抑制劑與 AT1受體拮抗劑之比較 第八十頁，共一百零三頁。 ? 本品在心力衰竭中也有治療潛力 ， 預(yù)測在治療心力衰竭方面可能替代 ACE抑制劑 。 奧帕曲拉 (Omapatrilat, 79) ? 本品主要用于高血壓和心力衰竭的治療 。 ? 由于 NEP與 ACE活性基團(tuán)結(jié)構(gòu)相似，為此設(shè)計(jì)出同時(shí)抑制 ACE與 NEP的雙重酶抑制劑，理論上應(yīng)比 ACE抑制劑或AT1受體拮抗劑有更好的療效 第七十七頁，共一百零三頁。 ? 留神鈉素代謝酶 中性內(nèi)肽酶被抑制劑抑制時(shí)，血壓降低。 (五 ) 研究進(jìn)展 ? 膽腎雙通道排泄的 ACEI，有福辛普利、貝那普利等 ? 喹那普利等還具有明顯的降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯，以及升高高密度脂蛋白膽固醇的作用 ? 雷米普利對充血性心衰更有效，可使急性心肌堵塞患者的死亡率降低 22% ? 佐芬普利可明顯改善高血壓患者的心功能，降低急性心肌堵塞近期及遠(yuǎn)期的死亡率 25%和嚴(yán)重充血性心衰的發(fā)病率46% 第七十六頁，共一百零三頁。 ACE抑制劑與鋅離子結(jié)合的強(qiáng)度及與“附加結(jié)合點(diǎn)〞結(jié)合的數(shù)目與親和力決定其作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間。 ? 必須結(jié)合部位根據(jù)與鋅離子結(jié)合基團(tuán)的不同，可分為三類： ? 含有與鋅離子結(jié)合的巰基〔 SH〕：如卡托普利、阿拉普利與佐芬普利； ? 含有與鋅離子結(jié)合的羧基〔 COO〕，如賴諾普利等； ? 含有與鋅離子結(jié)合的次膦酸基〔 POO〕如福辛普利。 ACEI構(gòu)效關(guān)系 SH2C CHC OC H3N C O2C H C OC H3N C O2HNCHH2CC O2C H2C O N C O2H2CPO( H2C )4OZ n2 +血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化 酶卡 托 普 利依 那 普 利 拉福 辛 普 利 拉第七十四頁，共一百零三頁。 自主合成路線 S HOO HOSOO HOS O C l2SOClONHSO ONSH O O C+10 11 12 13p H 9 . 0 9 . 5149第七十二頁，共一百零三頁。 主環(huán)的合成 NHH O O CO HNHO HE tO O CC B Z C lNO HE tO O CC B ZNO T sE tO O CC B ZS HC B Z NSE tO O CN a O HNHSH O O CC B Z NSH O O CT s C lp y r id in eHClH B r2 3 425 6 7.E t O H H C l.第七十頁，共一百零三頁。 (Zofenopril Calcium, 78) ? 本品為含硫基前藥，與卡托普利比較，其作用強(qiáng)且長效 ? 不僅降壓效果顯著，降低急性心肌堵塞〔 AMI〕近期及遠(yuǎn)期的死亡率 25%與嚴(yán)重充血性心衰〔 CHF〕的發(fā)病率 46% SO ONSC a1/2O O C1第六十八頁，共一百零三頁。 ? 臨床用于治療高血壓、心力衰竭和預(yù)防腦卒中 第六十六頁，共一百零三頁。 C 室溫 ? 直接從水中結(jié)晶〔非對映異構(gòu)體〕 ? 一類新藥：