【正文】 177。 2℃ ， RH60%177。 10%，長期試驗考察條件為 18℃ 177。 2℃ ，RH65%177。 5%，非穩(wěn)定性指導原那么中規(guī)定的條件，此時應同時考察 25℃ 177。 2176。 C、60%RH177。 5%RH的條件。 案例 2：氯化鉀注射液采用聚丙烯安瓿包裝，加速試驗考察條件為40℃ 177。 2℃ /75%RH177。 5%RH；長期試驗考察條件為 25℃ 177。 2℃ 、 60%RH177。 5%RH 第九十四頁，共一百一十三頁。 七、穩(wěn)定性試驗 存在問題：穩(wěn)定性考察條件不明確 案例 1：某品種擬定貯藏條件為密閉，在涼暗枯燥處 (避光并不超過 20℃ )保存。而長期試驗考察條件僅表達在陰涼枯燥處〞。 案例 2：某品種擬定貯藏條件為密封，在涼暗 (避光并不超過 20℃ )枯燥處保存。長期試驗考察條件僅說明“在涼暗枯燥處，溫度不超過 20℃ 條件下〞考察。 第九十五頁，共一百一十三頁。 七、穩(wěn)定性試驗 通常包括：性狀 (外觀 )、雜質(zhì) (降解產(chǎn)物等 )、水分和含量等。另外，還應根據(jù)劑型的特點設置能夠反映其質(zhì)量特性的指標；如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的霧滴 (粒 )分布，脂質(zhì)體的包封率及泄漏率等 注：如用到穩(wěn)定劑 (如，抗氧劑、抑菌劑 )和制劑功能性測試 (如，定量給藥系統(tǒng) )等需進行考察。 第九十六頁，共一百一十三頁。 七、穩(wěn)定性試驗 考察指標應不拘泥于質(zhì)量標準，應考察在穩(wěn)定性期間潛在可能變化的一些指標，如研究未訂入標準的指標，異構體雜質(zhì)，有關物質(zhì)中研究了 6個雜質(zhì)，質(zhì)量標準中僅規(guī)定 2個等情況 案例 1：某粉針劑，穩(wěn)定性考察指標中未考察溶液的澄清度與顏色、可見異物等；與 5%葡萄糖注射液進行配伍穩(wěn)定性試驗時未考察 5羥甲基糠醛。 案例 2：頭孢類抗生素，穩(wěn)定性考察時未考察聚合物等。 案例 3：采用半透性包裝，穩(wěn)定性考察時未考察失水率等。 案例 4：含手性中心的原料藥或制劑，未對異構體進行研究。 第九十七頁，共一百一十三頁。 七、穩(wěn)定性試驗 方法變更時數(shù)據(jù)的銜接性 技術要求：如在穩(wěn)定性研究過程中分析方法發(fā)生了變更，那么應采用變更前后的兩種方法對相同的試驗樣品進行測定 ①如果方法變更前后的測定結果一致，那么可采用變更后的方法進行后續(xù)的穩(wěn)定性試驗； ②如果方法變更前后測定結果差異較大，那么應考慮采用兩種方法平行測定后續(xù)的時間點并通過對二組試驗數(shù)據(jù)的比較分析得出相應的結論；或是重復進行穩(wěn)定性試驗，獲得包括前段時間點的完整的試驗數(shù)據(jù)。存在問題：方法進行了變更直接提供變更前方法測定的數(shù)據(jù) 第九十八頁，共一百一十三頁。 七、穩(wěn)定性試驗 晶型穩(wěn)定性 對于難溶性口服固體制劑，在原料藥前處理、制劑工藝研究過程中、穩(wěn)定性研究過程中應考察晶型的一致性。 第九十九頁，共一百一十三頁。 七、穩(wěn)定性試驗 貯藏條件 技術要求 ①貯藏條件應根據(jù)藥物穩(wěn)定性和劑型特點等因素加以區(qū)分對于風險度較高的注射劑，或者穩(wěn)定性隨溫度顯著變化的藥品，或者在常規(guī)穩(wěn)定性試驗條件下穩(wěn)定性差的藥品，應規(guī)定其具體的貯藏溫度，一般以 25℃ 下保存〞、“陰涼處保存〞等文字表述。對于低溫可能引發(fā)質(zhì)量問題的藥品，應進行相關穩(wěn)定性研究 (如凍融試驗 )，為溫度下限的設定提供依據(jù)。 第一百頁，共一百一十三頁。 七、穩(wěn)定性試驗 技術要求： ②應以申報的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)為依據(jù)，不應超出研究范圍的條件之外。 例如，某藥品的長期穩(wěn)定性試驗條件為25℃ 177。 2℃ ，那么貯藏條件就不可表述為“ 30℃下保存〞或“常溫保存〔 10~30℃ 〕〞 ③穩(wěn)定性較好的口服制劑，不強制規(guī)定具體的貯藏溫度，一般以“密封保存〞、“遮光，密封保存〞等文字表述即可同時防止使用“室溫〞等概念模糊的文字。 ④貯藏條件應與原研產(chǎn)品一致、藥典一致。 第一百零一頁，共一百一十三頁。 七、穩(wěn)定性試驗 包裝材料和容器 技術要求： 包材的類型 (明確材料類型、規(guī)格 )、來源、質(zhì)量標準、檢驗報告、證明性文件等是否符合要求 如五層共膜輸液袋，規(guī)格為內(nèi)層：改性 XX聚合物，第二層：： XX。第四層： XX，第五層：多 XX聚丙烯輸液瓶，規(guī)格為 250ml. 鋁塑泡罩包裝，組成為、 PVC/鋁、 PVC/PE/PVDC/鋁、 PVCPVDC鋁；復合膜袋包裝，組成為：聚酯 /鋁聚乙烯復合膜袋、聚酯 /低密度聚乙烯復合膜袋。 第一百零二頁，共一百一十三頁。 七、穩(wěn)定性試驗 技術要求 藥品包裝材料和容器選擇 (說明原研藥所使用的內(nèi)包材，并說明本品的內(nèi)包材是否與原研藥一致，如不一致應提供充分的試驗與文獻依據(jù) )是否合理，是否提供了針對所選用包材進行的支持性研究的相關資料 第一百零三頁，共一百一十三頁。 七、穩(wěn)定性試驗 技術要求 高風險制劑 (注射劑、吸入制劑、滴眼劑等 )的穩(wěn)定性試驗應考慮與包裝材料或容器的相容性過驗 (遷移試驗和吸附試驗 )一并設計。增加相應潛在目標浸出物、功能性輔料的含量等檢測指標 可參照藥品與包裝材料或容器相容性研究技術指導原那么申報的時間點及穩(wěn)定性考察期末檢查的重要指標多劑量制劑應注意考察使用過程中的穩(wěn)定性 第一百零四頁，共一百一十三頁。 七、穩(wěn)定性試驗 玻璃包材 一些偏酸或偏堿藥品 (如維生素 B碳酸氫鈉、氨茶堿等注射液 )抽驗中發(fā)現(xiàn)了玻璃被侵蝕后產(chǎn)生的脫片。一些 pH值敏感藥品、生物制劑等由于玻璃中的堿金屬、鋁等離子的浸出導致藥品的 pH值升高、藥液變色、可見異物的出現(xiàn)。 USP對某些偏酸堿性藥物明確需要 I型玻璃。 第一百零五頁，共一百一十三頁。 七、穩(wěn)定性試驗 其他： 配伍穩(wěn)定性：配制或稀釋后使用的制劑應進行配伍穩(wěn)定性研究 技術要求：申報注冊批次在長期試驗開始和結束時，即至少一批近效期樣品。 與用藥器具的相容性試驗：①輸液器與常用的溶媒；②膠塞、容器相容性： β內(nèi)酰胺類抗生素粉針；③容器密封性試驗尤其粉針劑、輸液劑： 物理方法：檢漏試驗 (負壓、加有顏色水 )、鹽水滲入檢查 微生物侵入試驗 第一百零六頁，共一百一十三頁。 七、穩(wěn)定性試驗 存在問題 目前，注射劑包材存在問題較多，如提供的信息不全如未明確多層共擠材料中各層材料類型；偏酸堿藥物用低硼硅包材；未進行包材相容性研究，未說明理由及無充分依據(jù)；包材相容性不符合要求 第一百零七頁，共一百一十三頁。 七、穩(wěn)定性試驗 存在問題 ①試驗設計不合理，未按照說明書用法用量進行試驗設計 ②考察指標不全面 ③未與參比制劑進行同步比照； ④僅在長期試驗開始時進行。 第一百零八頁，共一百一十三頁。 七穩(wěn)定性試驗 其他： 低溫試驗和凍融試驗： 對易發(fā)生相別離、黏度減小、沉淀淀或聚集的制劑，還應考慮進行低溫或凍融試驗 技術要求：均應包括三次循環(huán)，低溫試驗的每次循環(huán)是先于 2~8℃ 放置 2天，再在 40℃ 放置 2天，取樣檢測。凍融試驗的每次循環(huán)是先于20~10℃ 放置 2天，再在 40176。放置 2天，取樣檢測 存在問題：未進行相關試驗；考察指標設計不合理 第一百零九頁，共一百一十三頁。 七、穩(wěn)定性試驗圖譜問題 舉例 1：數(shù)據(jù)處理時間在采集時間之前 舉例 2：時間重合 舉例 3：采集時間交叉以及進樣量與擬定標準不一致的現(xiàn)象。 根據(jù) ?關于印發(fā)化學藥品技術標準等 5個藥品審評技術標準的通知 ?(國藥監(jiān)注 (208271號 ) 第一百一十頁，共一百一十三頁。 參考文獻 ICHQ系列 FDA (June 2024)， Guidance for Industry ANDAS： Stabinty Testing of Drug Substances and Products〞 FDA： Questions and answers— 2024 Guidance for Industry， ANDAS： Impurities in Drug Substances， Chemistry Manufacturing， and Controls Information ANDAS： Impurities in Drug Products FDA， Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms EMA， Note for Guidance on the Investigation of Bioavallability and Bioequivalence 第一百一十一頁，共一百一十三頁。 參考文獻 ?化學藥物雜質(zhì)研究的技術指導原那么 ? ?已有國家標準化學藥品研究技術指導原那么 ? ?化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術指導原那么 ? 普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原那么( ) 化學藥物 (原料藥和制劑 )穩(wěn)定性研究技術指導原那么 (修訂 ) ChP2024年版四部 9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導原那么 (354356) WHO、國內(nèi)外藥典等 總局關于發(fā)布化學藥品注冊分類改革工作方案的公告 (2024年第 51號 )； 總局關于發(fā)布化學藥品新注冊分類申報資料要求 (試行 )的通告 (2024年第 80號文 )； ICH、 WHO、 FDA、 CFDA等發(fā)布的指導原那么等。 第一百一十二頁，共一百一十三頁。 內(nèi)容總結 化藥仿制藥制劑質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究審評常見問題及案例分析。根據(jù)品種特點、劑型特點確定質(zhì)量研究工程。易增長并且難分離雜質(zhì)的分離試驗。質(zhì)量 ——與原研品比照致性。即使對照品是采用某批次原料藥經(jīng)進一步純化制備，也應詳細描述純化步驟?；瘜W藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術指導原那么 第一百一十三頁，共一百一十三頁。