【正文】 （滅菌） 經(jīng)驗(yàn)證的無菌過濾； 過濾器試驗(yàn)： 無菌過濾器在濾前濾后 預(yù)過濾器在過濾后 經(jīng)確認(rèn)的 B級(jí)背景下的 A級(jí) 微生物監(jiān)測 放置時(shí)間 藥品認(rèn)證管理中心 非最終滅菌產(chǎn)品 —— 凍干制劑 202304 起始物料 制造 工藝 /設(shè)備 使用滅菌的蓋子 凍干 加蓋及軋蓋 目檢 放置時(shí)間 在經(jīng)確認(rèn)的 A級(jí)環(huán)境中 運(yùn)送，裝載及卸載， 對(duì)微生物進(jìn)行檢測 加蓋及軋蓋需在 A級(jí) 環(huán)境下或 A級(jí)送風(fēng) 環(huán)境中進(jìn)行 次級(jí)包裝 藥品認(rèn)證管理中心 ?培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)是評(píng)價(jià)一個(gè)無菌工藝操作能力的最有用方法之一。 ?通過模擬灌裝試驗(yàn)，可以證明： 采用無菌工藝生產(chǎn)無菌藥品的能力 無菌工藝人員的資格 符合現(xiàn)行的 GMP要求 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn) 202304 藥品認(rèn)證管理中心 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)盡可能 模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝 ，包括所有對(duì)無菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。 重點(diǎn)關(guān)注企業(yè)模擬灌裝試驗(yàn)設(shè)計(jì)： ? 是否能體現(xiàn)生產(chǎn)線上產(chǎn)生的污染危險(xiǎn)因子 ? 是否能夠準(zhǔn)確評(píng)價(jià)生產(chǎn)過程控制狀況 ? 是否采用“最差條件”有意對(duì)工藝、系統(tǒng)、設(shè)備在更高條 件下進(jìn)行挑戰(zhàn)。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行 3次合格試驗(yàn)?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行 1次，每次至少一批。 驗(yàn)證頻率 首次驗(yàn)證 變更后驗(yàn)證 周期性驗(yàn)證 202304 藥品認(rèn)證管理中心 ? 培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng) 足以保證評(píng)價(jià)的有效性 。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的 目標(biāo)是零污染 ，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求： ? （一）灌裝數(shù)量少于 5000支時(shí)，不得檢出污染品。 ? （二）灌裝數(shù)量在 5000至 10000支時(shí)： ? 1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)； ? 2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。 ? （三）灌裝數(shù)量超過 10000支時(shí)： ? 1支污染，需調(diào)查； ? 2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。 ? （四） 發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。 202304 灌裝數(shù)量及試驗(yàn)可接受標(biāo)準(zhǔn) 藥品認(rèn)證管理中心 環(huán)境監(jiān)測 ?2023版藥品 GMP附錄一中對(duì)環(huán)境監(jiān)測提出了明確要求，包括“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”。 ?應(yīng)當(dāng)根據(jù)潔凈級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定環(huán)境監(jiān)測計(jì)劃。 ?計(jì)劃內(nèi)容至少包括： ?取樣頻率； ?取樣時(shí)間； ?取樣量； ?取樣點(diǎn)的位置； ?取樣設(shè)備和技術(shù)； ?警戒限度和糾偏限度，以及應(yīng)采取的措施。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 ?檢查員應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注企業(yè)制訂環(huán)境監(jiān)測計(jì)劃的依據(jù)以及所做的趨勢(shì)分析，以評(píng)估企業(yè)對(duì)無菌操作環(huán)境的控制能力以及企業(yè)員工無菌操作的能力。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 凍干工藝 ?凍干：又稱冷凍干燥，是將含有大量水分的物質(zhì)在共晶點(diǎn)溫度以下凍結(jié)，使水分變成固態(tài)的冰，然后在適當(dāng)?shù)恼婵斩认?，使冰直接升華為水蒸汽，再用真空系統(tǒng)中的冷凝器將水蒸汽冷凝，從而獲得干燥制品的技術(shù)。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 凍干步驟 202304 預(yù)凍 升華干燥 解吸干燥 全壓塞 半壓膠塞 溶液 凍結(jié)體 水蒸氣通道 干燥體 凍結(jié)體 凍結(jié)體 擱板 藥品認(rèn)證管理中心 幾個(gè)關(guān)鍵概念 ?共晶點(diǎn)：溶液中的全部物質(zhì)凝固的溫度。 為凍干過程中預(yù)凍應(yīng)達(dá)到的最高溫度，一般預(yù)凍過程應(yīng)低于其共晶溫度 1020℃ 。 ?塌陷溫度： 凍干時(shí)物料中的冰晶消失，原先為冰晶所占據(jù)的空間成為空穴，因此凍干層呈多孔蜂窩狀海綿體結(jié)構(gòu)。當(dāng)蜂窩狀結(jié)構(gòu)體的固體基質(zhì)溫度較高時(shí)，其剛性降低。當(dāng)溫度達(dá)到某一臨界值時(shí)，固體基質(zhì)的剛性不足以維持蜂窩狀結(jié)構(gòu)，空穴的固形物基質(zhì)壁將發(fā)生塌陷，原先蒸汽擴(kuò)散的通道被封閉，此臨界溫度稱為凍干 物料的崩潰溫度或塌陷溫度。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 幾個(gè)關(guān)鍵概念 ?凍干保護(hù)劑： 為了使某些制品能成功地進(jìn)行冷凍干燥，改善凍干產(chǎn)品的溶解性和穩(wěn)定性，或使凍干產(chǎn)品有美觀的外形，需要在制品中加入一些附加物質(zhì)， 這些物質(zhì)就是凍干保護(hù)劑。 保護(hù)劑對(duì)于凍干制品必須是化學(xué) 惰性的。 ?凍干曲線： 在凍干過程中，把產(chǎn)品和板層的溫度、冷凝器溫度和真空度對(duì)照時(shí)間劃成曲線，叫做凍干曲線。一般以溫度為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 凍干引起的產(chǎn)品缺陷 ?含水量超標(biāo) ?裝入容器的藥液過多，藥液層過厚； ?干燥過程中供熱不足，使其蒸發(fā)量減少； ?真空度不夠，水蒸氣不能順利排出； ?冷凝室溫度偏高，不能有效地將水蒸氣捕集下來； ?凍干時(shí)間較短；真空干燥箱的空氣濕度高； ?出箱時(shí)制品溫度低于室溫而出現(xiàn)制品吸濕等。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 凍干引起的產(chǎn)品缺陷 ?噴瓶 ?預(yù)凍時(shí)溫度沒有達(dá)到制品共熔點(diǎn)以下，制品凍結(jié)不實(shí)； ?升華干燥時(shí)升溫過快，局部過熱，部分制品溶化成液體，在高真空度條件下，少量液體從已干燥固體表面穿過孔隙噴出 ?外觀不合格 ?溶液重量濃度過高或過低； ?藥液厚度過大； ?預(yù)凍速度不合適。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 凍干引起的產(chǎn)品缺陷 ?污染 ?制品進(jìn)出凍干柜過程； ?凍干機(jī)清潔、滅菌不徹底； ?使用的氣體不清潔； ?凍干機(jī)有泄漏； 202304 藥品認(rèn)證管理中心 關(guān)注點(diǎn)： ?產(chǎn)品濃度與裝量 ?包裝材料（容器、膠塞） ?凍干機(jī)裝量與裝載方式 ?凍干機(jī)的性能 ?凍干曲線 ?凍干機(jī)的清潔與滅菌 ?制品進(jìn)出柜方式 ?使用氣體的處理方式 202304 藥品認(rèn)證管理中心 參考文獻(xiàn) ?2023版藥品 GMP附錄一“無菌藥品” ,SFDA ?Technical Report No. 22 Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products, PDA ?無菌藥品的 cGMP, FDA ?GMP Annex 1 Manufacture of sterile medicinal products, PIC/S ?Technical Report Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle Design, Development, Qualification and Ongoing Control (Revised 2023) ,PDA 202304 藥品認(rèn)證管理中心 202304 85 謝謝大家！ 藥品認(rèn)證管理中心 演講完畢，謝謝觀看！