疫苗臨床前研究指導(dǎo)原則-資料下載頁
2025-01-23 21:06本頁面
【正文】 物效價的因素。 應(yīng)建立適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)及檢測方法來評價疫苗的免疫原性或生物效價，如果有動物模型或可建立動物模型的，可以采用動物模型直接評價疫苗的生物效價，如：對一些有動物模型的感染性疾病，可以采用病原體的攻擊實(shí)驗(yàn)來評價該疫苗的保護(hù)效果。而且要建立劑量與生物效價的關(guān)系，通過實(shí)驗(yàn)優(yōu)化免疫程序和接種途徑。若無法建立動物模型，應(yīng)建立能驗(yàn)證該疫苗有效性的體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評價。 ? 滅活疫苗的生物分布較難檢測和評價。減毒活疫苗的生物分布應(yīng)建立敏感的動物模型，可測定接種疫苗后的病毒血癥（或菌血癥）以及持續(xù)時間，排毒（菌）方式和途徑，對是否呈現(xiàn)體內(nèi)復(fù)制及感染的器官組織細(xì)胞應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的研究。 ? 五、質(zhì)量控制及檢定的要求 （一）生產(chǎn)過程中質(zhì)量監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)的建立及要求 在生產(chǎn)工藝的各個環(huán)節(jié)和步驟中的產(chǎn)品均應(yīng)建立相應(yīng)的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，以便后續(xù)工藝的進(jìn)行 ,保證產(chǎn)品的質(zhì)量、工藝的穩(wěn)定性。 （二）產(chǎn)品的質(zhì)量檢定與要求 1．外觀檢查：根據(jù)樣品的特征建立外觀的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 2． pH值檢測：可根據(jù)一般生物制品的要求建立標(biāo)準(zhǔn)，一般為 177。 。 3．純度：主要用于評價純化制品中含有有效成分的量和雜質(zhì)的最低限量，制定相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，通?？蓽y定有效抗原在疫苗中的絕對值或測定主要雜質(zhì)的量推算有效抗原在疫苗中的相對值。 4．宿主細(xì)胞 DNA和蛋白殘留量檢測： 采用傳代細(xì)胞生產(chǎn)疫苗，應(yīng)限制疫苗中的宿主細(xì)胞 DNA和蛋白殘留量，進(jìn)行方法研究時應(yīng)建立相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)品，并對檢測試劑的敏感性和特異性進(jìn)行驗(yàn)證。疫苗中殘余宿主細(xì)胞 DNA及蛋白殘留量可參考現(xiàn)行版《中國藥典》的相關(guān)要求。 5. 無菌檢查：應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》的相關(guān)要求。 6. 熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素檢查：可參照現(xiàn)行版《中國藥典》的相關(guān)要求進(jìn)行； 也可以用其它方法檢測疫苗中的熱原物質(zhì)。 7. 抗生素檢測：預(yù)防用疫苗在生產(chǎn)過程中不得添加青霉素或其他 β內(nèi)酰氨類抗生素；如在生產(chǎn)過程中添加除上述以外的其他抗生素，應(yīng)建立相應(yīng)的檢測方法并規(guī)定抗生素殘留量的要求。 8. 滅活效果的驗(yàn)證：由于制備疫苗的病原體一般均對人類致病，因此應(yīng)建立有效的滅活方法對該制品中的病原體進(jìn)行滅活，并應(yīng)對滅活效果進(jìn)行驗(yàn)證；在成品檢定中應(yīng)建立滅活劑殘留量檢測的方法和限度標(biāo)準(zhǔn)。 9. 異常毒性檢查：應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》的相關(guān)要求。 10. 穩(wěn)定性試驗(yàn)：是指疫苗在常規(guī)保存溫度下的穩(wěn)定性試驗(yàn)。由于穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果直接與制品的效期有關(guān)，且試驗(yàn)觀察時間較長，因此應(yīng)在生產(chǎn)工藝確定后盡早留樣進(jìn)行，定期取樣測定制品效力和其他相關(guān)的質(zhì)量指標(biāo)；對穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果與加速穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析對比，可為正式產(chǎn)品的有效期確定提供依據(jù)。 11. 效力試驗(yàn)（生物效價）：由于用于預(yù)防的疫苗是通過機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)發(fā)生作用的，因此應(yīng)評價其體液免疫和細(xì)胞免疫的生物效價。在評價體液免疫效價時，應(yīng)選擇實(shí)驗(yàn)動物的品系，建立檢測動物血清抗體的診斷試劑，并對該類試劑進(jìn)行驗(yàn)證，可以計算小鼠 ED50以及抗體產(chǎn)生的滴度，如有必要和可行，還應(yīng)當(dāng)建立評價抗體質(zhì)量的方法，對抗體的性質(zhì)進(jìn)行評價，如亞型測定及抗原中和位點(diǎn)分析等； 在評價細(xì)胞免疫效價時，應(yīng)當(dāng)建立檢測評價細(xì)胞免疫的方法，也可通過對細(xì)胞因子的定量檢測評價其細(xì)胞免疫情況，如屬于常規(guī)檢定項(xiàng)目，該類方法應(yīng)穩(wěn)定、重復(fù)性好、可操作性強(qiáng)，并制定相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。若有動物模型，可進(jìn)行動物保護(hù)性實(shí)驗(yàn)。 ? 半數(shù)有效量 (50% effective dose, ED50)：在 量反應(yīng) 中指能引起 50％最大反應(yīng)強(qiáng)度的藥量，在 質(zhì)反應(yīng) 中指引起 50%實(shí)驗(yàn)對象出現(xiàn)陽性反應(yīng)時的藥量。 六、臨床研究用樣品要求 （一）申請臨床試驗(yàn)用的疫苗，按照國家GMP的要求 ,在符合現(xiàn)行中國藥品 GMP的生產(chǎn)條件下生產(chǎn)的。 （二）臨床試驗(yàn)用疫苗樣品應(yīng)盡量使用與臨床前研究相同批的疫苗 ,其批量一般不少于 1000人份，并能滿足臨床試驗(yàn)對疫苗量的要求。 （三）進(jìn)行臨床試驗(yàn)的疫苗必須由中國藥品生物制品檢定所進(jìn)行質(zhì)量復(fù)核。
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