【正文】 分析 ? 不知道如何準備，不了解檢查要求 ? 對《藥品注冊現(xiàn)場檢查管理規(guī)定》以及檢查要點不了解，不知道檢查內容 ? 有的申報單位對注冊檢查工作不熟悉，不知道如何準備，核查組到現(xiàn)場后才發(fā)現(xiàn)某些材料準備不全 ? 有的申報單位注冊申報資料已經(jīng)受理，相關部門準備安排現(xiàn)場檢查了，申報單位以原輔料未備齊、設備損壞、生產(chǎn)線改造等理由申請延期檢查 66 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析 ? 生產(chǎn)安排不合理，不符合 GMP基本要求 ? 同品種不同批號或不同品種間清場不符合要求 ? 同時申報兩個原料藥品種，申請同時檢查，但是僅有一條生產(chǎn)線 ? 故意延長或縮短生產(chǎn)周期 ? ……….. 67 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析 ? 樣品批量生產(chǎn)前未對有關人員進行與申請注冊產(chǎn)品生產(chǎn)和質量控制有關的培訓及藥品 GMP培訓，或者培訓效果不好 ? 這里強調的是與申報產(chǎn)品有關的培訓 ， 除了提供申報單位其他的培訓記錄外 ， 還要提供被核查品種直接相關的培訓記錄 ， 例如生產(chǎn)工藝關鍵控制點 、 崗位 SOP等的培訓記錄 ? 培訓效果不好主要表現(xiàn)在操作人員對工藝規(guī)程中有關要求掌握不熟練 ， 操作步驟不熟悉 ， 準備不充分造成操作忙亂無序 68 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析 ? 樣品批量生產(chǎn)前未對有關人員進行與申請注冊產(chǎn)品生產(chǎn)和質量控制有關的培訓及藥品 GMP培訓，或者培訓效果不好 ? 生產(chǎn)操作人員對工藝規(guī)程 、 崗位 SOP等不熟悉 ， 在操作中不能嚴格按照要求進行操作 ， 對核查組的提問不能作出回答 。 當核查人員向崗位具體操作人員詢問時 ， 操作人員不回答 ， 而由車間主任或其他人員回答 69 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析 ? 批量生產(chǎn)過程與實際生產(chǎn)設施不適應 ? 現(xiàn)場用于生產(chǎn)的生產(chǎn)設備、型號與申報資料中不一致 ? 生產(chǎn)批量過少，無法采用申報設備進行生產(chǎn)，現(xiàn)場生產(chǎn)時采用中試設備甚至小試設備 ? 生產(chǎn)設備前后不匹配，例如合成工序設備偏小，精制工序設備偏大，幾批粗品混成一批精制或者相反 70 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析 ? 未制訂產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程或者工藝規(guī)程內容不符合規(guī)定 ? 有的申報單位未對申報品種制定工藝規(guī)程，或者工藝規(guī)程內容較為簡單，對生產(chǎn)的指導意義不大 ? 工藝規(guī)程是依據(jù)申報 /核定的生產(chǎn)工藝制定的，在符合申報或核定的生產(chǎn)工藝的基礎上更加具體化 71 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析 ? 檢驗設備、設施 ? 現(xiàn)場檢驗儀器與申報資料不一致。如 HPLC的品牌、型號等 ? 缺少檢驗必須的配件、標準品、對照品等。如按照申報的質量標準，某品種的有關物質檢查時需要對色譜柱保溫，且有已知雜質檢查，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)無色譜柱保溫設施，無已知雜質對照品或來源不符合規(guī)定，或者無異構體檢查專用手性柱等 ? 儀器使用記錄不規(guī)范 72 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析 ? 原輔料、包裝材料來源與申報資料不一致 ? 注冊期間不建議變更原輔料來源 ? 原輔料生產(chǎn)單位已停產(chǎn)，無法購買到；或者原輔料、內包材等的進口注冊證已到期未在國內重新注冊等 ? 某種輔料有兩個以上企業(yè)提供，現(xiàn)場使用的與注冊申報資料不一致 ? 穩(wěn)定性考察和 /或現(xiàn)場生產(chǎn)樣品采用其他產(chǎn)品的包裝材料 ? ….. 73 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析 ? 工藝驗證、清潔驗證等驗證資料 ? 工藝驗證三批產(chǎn)品投料量、產(chǎn)量較少，得出的數(shù)據(jù)無代表性 ? 工藝驗證材料內容不全 ? 僅對生產(chǎn)過程中使用的部分生產(chǎn)設備進行了清潔驗證 ? ….. 74 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析 ? 穩(wěn)定性考察 ? 無加速試驗或長期穩(wěn)定性試驗的設施設備，或者設備簡陋，無法調控溫濕度，或者不能自動記錄溫濕度等 ? 同時申報品種較多，穩(wěn)定性考察設備明顯不夠用 ? 穩(wěn)定性考察中的部分項目如微生物限度、無菌等考察地點不明確 ? 穩(wěn)定性考察記錄不規(guī)范 ? ….. 75 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析 ? 實際操作步驟與申報資料不一致 ? 例如某步反應中，申報資料描述先加入溶劑，再加入反應物 A和 B，升溫至 50177。 5℃ 反應 2小時；實際操作步驟：先加入溶劑，再加入反應物 A，升溫至 50 ℃ 時加入反應物 B，反應 2小時 76 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析 ? 個別工藝參數(shù)與申報資料不一致 ? 例如在現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)某合成反應溫度顯示為55℃ ，查看申報資料時確發(fā)現(xiàn)申報資料中表明該反應溫度 45177。 5 ℃ 77 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析 ? 現(xiàn)場操作不規(guī)范，存在違反 GMP的缺陷 ? 物料、設備等的標示 ? 批生產(chǎn)記錄提前或后補 ? 未按要求出入潔凈區(qū)或簡化操作 ? 清潔工具的使用 ? ……….. 78 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析 ? 某些新申報品種的操作 SOP、生產(chǎn)記錄等與該申報單位文件系統(tǒng)不統(tǒng)一，崗位 SOP、批生產(chǎn)記錄內容簡單，操作描述不詳細，無法指導操作 79 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析 ? 個別申報單位弄虛作假，減少投料批次，更換樣品 ? 按照申報的或核準的生產(chǎn)工藝無法生產(chǎn)出合格產(chǎn)品 ? 申報受理后，不具備生產(chǎn)條件或缺少原輔料，無法按時安排生產(chǎn) 80 五、結束語 81 結束語 ? 本講座對藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定、現(xiàn)場檢查的組織實施、原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則以及原料藥生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題 進行了講解，希望能給與會同仁給予一定的啟發(fā)和幫助 82 結束語 ? 由于本人水平有限，本講座的內容或觀點肯定存在不完善甚至錯誤的地方，僅供各位代表參考，并希望各位代表隨時批評指正 83 結束語 ? 不管是新藥還是仿制藥，申請現(xiàn)場檢查時應具備完善的生產(chǎn)工藝，能夠生產(chǎn)出合格產(chǎn)品 ? 允許存在不規(guī)范，但絕不允許存在真實性問題或弄虛作假問題 ? 目前各省藥品注冊現(xiàn)場核查在具體操作上存在一定的差異，在申請現(xiàn)場核查時應事先與組織核查部門聯(lián)系 84 結束語 ? 在日常工作中應注意以下幾個區(qū)別 ? 違規(guī)和不規(guī)范的區(qū)別 ? 未做和不完整的區(qū)別 ? 造假和不嚴謹?shù)膮^(qū)別 ? 組織和個人行為的區(qū)別 85 86 演講完畢，謝謝觀看！