【正文】 分析 ? 不知道如何準(zhǔn)備，不了解檢查要求 ? 對(duì)《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查管理規(guī)定》以及檢查要點(diǎn)不了解，不知道檢查內(nèi)容 ? 有的申報(bào)單位對(duì)注冊(cè)檢查工作不熟悉，不知道如何準(zhǔn)備，核查組到現(xiàn)場(chǎng)后才發(fā)現(xiàn)某些材料準(zhǔn)備不全 ? 有的申報(bào)單位注冊(cè)申報(bào)資料已經(jīng)受理，相關(guān)部門準(zhǔn)備安排現(xiàn)場(chǎng)檢查了，申報(bào)單位以原輔料未備齊、設(shè)備損壞、生產(chǎn)線改造等理由申請(qǐng)延期檢查 66 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問題分析 ? 生產(chǎn)安排不合理，不符合 GMP基本要求 ? 同品種不同批號(hào)或不同品種間清場(chǎng)不符合要求 ? 同時(shí)申報(bào)兩個(gè)原料藥品種，申請(qǐng)同時(shí)檢查，但是僅有一條生產(chǎn)線 ? 故意延長(zhǎng)或縮短生產(chǎn)周期 ? ……….. 67 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問題分析 ? 樣品批量生產(chǎn)前未對(duì)有關(guān)人員進(jìn)行與申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品 GMP培訓(xùn)，或者培訓(xùn)效果不好 ? 這里強(qiáng)調(diào)的是與申報(bào)產(chǎn)品有關(guān)的培訓(xùn) ， 除了提供申報(bào)單位其他的培訓(xùn)記錄外 ， 還要提供被核查品種直接相關(guān)的培訓(xùn)記錄 ， 例如生產(chǎn)工藝關(guān)鍵控制點(diǎn) 、 崗位 SOP等的培訓(xùn)記錄 ? 培訓(xùn)效果不好主要表現(xiàn)在操作人員對(duì)工藝規(guī)程中有關(guān)要求掌握不熟練 ， 操作步驟不熟悉 ， 準(zhǔn)備不充分造成操作忙亂無序 68 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問題分析 ? 樣品批量生產(chǎn)前未對(duì)有關(guān)人員進(jìn)行與申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品 GMP培訓(xùn)，或者培訓(xùn)效果不好 ? 生產(chǎn)操作人員對(duì)工藝規(guī)程 、 崗位 SOP等不熟悉 ， 在操作中不能嚴(yán)格按照要求進(jìn)行操作 ， 對(duì)核查組的提問不能作出回答 。 當(dāng)核查人員向崗位具體操作人員詢問時(shí) ， 操作人員不回答 ， 而由車間主任或其他人員回答 69 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問題分析 ? 批量生產(chǎn)過程與實(shí)際生產(chǎn)設(shè)施不適應(yīng) ? 現(xiàn)場(chǎng)用于生產(chǎn)的生產(chǎn)設(shè)備、型號(hào)與申報(bào)資料中不一致 ? 生產(chǎn)批量過少，無法采用申報(bào)設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)，現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)時(shí)采用中試設(shè)備甚至小試設(shè)備 ? 生產(chǎn)設(shè)備前后不匹配，例如合成工序設(shè)備偏小，精制工序設(shè)備偏大，幾批粗品混成一批精制或者相反 70 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問題分析 ? 未制訂產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程或者工藝規(guī)程內(nèi)容不符合規(guī)定 ? 有的申報(bào)單位未對(duì)申報(bào)品種制定工藝規(guī)程，或者工藝規(guī)程內(nèi)容較為簡(jiǎn)單，對(duì)生產(chǎn)的指導(dǎo)意義不大 ? 工藝規(guī)程是依據(jù)申報(bào) /核定的生產(chǎn)工藝制定的，在符合申報(bào)或核定的生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)上更加具體化 71 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問題分析 ? 檢驗(yàn)設(shè)備、設(shè)施 ? 現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)儀器與申報(bào)資料不一致。如 HPLC的品牌、型號(hào)等 ? 缺少檢驗(yàn)必須的配件、標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品等。如按照申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，某品種的有關(guān)物質(zhì)檢查時(shí)需要對(duì)色譜柱保溫，且有已知雜質(zhì)檢查，現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)無色譜柱保溫設(shè)施，無已知雜質(zhì)對(duì)照品或來源不符合規(guī)定，或者無異構(gòu)體檢查專用手性柱等 ? 儀器使用記錄不規(guī)范 72 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問題分析 ? 原輔料、包裝材料來源與申報(bào)資料不一致 ? 注冊(cè)期間不建議變更原輔料來源 ? 原輔料生產(chǎn)單位已停產(chǎn)，無法購買到；或者原輔料、內(nèi)包材等的進(jìn)口注冊(cè)證已到期未在國內(nèi)重新注冊(cè)等 ? 某種輔料有兩個(gè)以上企業(yè)提供，現(xiàn)場(chǎng)使用的與注冊(cè)申報(bào)資料不一致 ? 穩(wěn)定性考察和 /或現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)樣品采用其他產(chǎn)品的包裝材料 ? ….. 73 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問題分析 ? 工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證等驗(yàn)證資料 ? 工藝驗(yàn)證三批產(chǎn)品投料量、產(chǎn)量較少，得出的數(shù)據(jù)無代表性 ? 工藝驗(yàn)證材料內(nèi)容不全 ? 僅對(duì)生產(chǎn)過程中使用的部分生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行了清潔驗(yàn)證 ? ….. 74 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問題分析 ? 穩(wěn)定性考察 ? 無加速試驗(yàn)或長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的設(shè)施設(shè)備，或者設(shè)備簡(jiǎn)陋，無法調(diào)控溫濕度，或者不能自動(dòng)記錄溫濕度等 ? 同時(shí)申報(bào)品種較多，穩(wěn)定性考察設(shè)備明顯不夠用 ? 穩(wěn)定性考察中的部分項(xiàng)目如微生物限度、無菌等考察地點(diǎn)不明確 ? 穩(wěn)定性考察記錄不規(guī)范 ? ….. 75 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問題分析 ? 實(shí)際操作步驟與申報(bào)資料不一致 ? 例如某步反應(yīng)中，申報(bào)資料描述先加入溶劑，再加入反應(yīng)物 A和 B，升溫至 50177。 5℃ 反應(yīng) 2小時(shí)；實(shí)際操作步驟：先加入溶劑，再加入反應(yīng)物 A，升溫至 50 ℃ 時(shí)加入反應(yīng)物 B，反應(yīng) 2小時(shí) 76 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問題分析 ? 個(gè)別工藝參數(shù)與申報(bào)資料不一致 ? 例如在現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)某合成反應(yīng)溫度顯示為55℃ ，查看申報(bào)資料時(shí)確發(fā)現(xiàn)申報(bào)資料中表明該反應(yīng)溫度 45177。 5 ℃ 77 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問題分析 ? 現(xiàn)場(chǎng)操作不規(guī)范，存在違反 GMP的缺陷 ? 物料、設(shè)備等的標(biāo)示 ? 批生產(chǎn)記錄提前或后補(bǔ) ? 未按要求出入潔凈區(qū)或簡(jiǎn)化操作 ? 清潔工具的使用 ? ……….. 78 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問題分析 ? 某些新申報(bào)品種的操作 SOP、生產(chǎn)記錄等與該申報(bào)單位文件系統(tǒng)不統(tǒng)一，崗位 SOP、批生產(chǎn)記錄內(nèi)容簡(jiǎn)單，操作描述不詳細(xì)，無法指導(dǎo)操作 79 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問題分析 ? 個(gè)別申報(bào)單位弄虛作假，減少投料批次，更換樣品 ? 按照申報(bào)的或核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝無法生產(chǎn)出合格產(chǎn)品 ? 申報(bào)受理后，不具備生產(chǎn)條件或缺少原輔料，無法按時(shí)安排生產(chǎn) 80 五、結(jié)束語 81 結(jié)束語 ? 本講座對(duì)藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查相關(guān)管理規(guī)定、現(xiàn)場(chǎng)檢查的組織實(shí)施、原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則以及原料藥生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查問題 進(jìn)行了講解，希望能給與會(huì)同仁給予一定的啟發(fā)和幫助 82 結(jié)束語 ? 由于本人水平有限，本講座的內(nèi)容或觀點(diǎn)肯定存在不完善甚至錯(cuò)誤的地方，僅供各位代表參考，并希望各位代表隨時(shí)批評(píng)指正 83 結(jié)束語 ? 不管是新藥還是仿制藥，申請(qǐng)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)應(yīng)具備完善的生產(chǎn)工藝，能夠生產(chǎn)出合格產(chǎn)品 ? 允許存在不規(guī)范，但絕不允許存在真實(shí)性問題或弄虛作假問題 ? 目前各省藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查在具體操作上存在一定的差異，在申請(qǐng)現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)應(yīng)事先與組織核查部門聯(lián)系 84 結(jié)束語 ? 在日常工作中應(yīng)注意以下幾個(gè)區(qū)別 ? 違規(guī)和不規(guī)范的區(qū)別 ? 未做和不完整的區(qū)別 ? 造假和不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膮^(qū)別 ? 組織和個(gè)人行為的區(qū)別 85 86 演講完畢，謝謝觀看！