【正文】 司 （ Genentech公司 ） 建立 ， 開始了現(xiàn)代生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的新紀(jì)元 。 1982年世界上第一個基因工程藥物重組人胰島素獲得 FDA批準(zhǔn) ， 由 Eli Lilly公司正式生產(chǎn) ， 推向市場 。 基因工程技術(shù)首先在醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)產(chǎn)業(yè)化 ， 到現(xiàn)在仍有 60％ ～ 80％ 集中在醫(yī)藥領(lǐng)域 ， 占主要地位的是基因工程藥物的研究和商品化 。 研究開發(fā)的治療藥物是癌癥 、 心腦血管疾病 、 艾滋病 、 遺傳病等重大病而用常規(guī)方法又難以獲得的藥物 。 年代 技術(shù) 貢獻者 53 DNA雙螺旋模型 Watson 和 Crick 58 DNA半保留復(fù)制和中心法則 Crick 61 遺傳密碼的堿基三聯(lián)體 Crick和 Nirenberg 67 破譯遺傳密碼 Khorana和 Nirenberg 71 首家生物技術(shù)制藥公司成立 Cetus公司 72 體外重組 DNA Jackson和 Berg 73 重組質(zhì)粒在大腸桿菌中表達(dá) Boyer 和 Cohen 75 細(xì)胞融合 ， 單克隆抗體技術(shù) Kohler和 Milstein 76 首家基因工程技術(shù)制藥公司成立 Genentech公司 78 大腸桿菌中表達(dá)出胰島素 Genentech公司 80 轉(zhuǎn)基因小鼠 Gordon等 82 基因工程人胰島素在美國上市 Eli Lilly公司 82 轉(zhuǎn)基因超級小鼠 Palmiter等 83 基因擴增的 PCR技術(shù) Mullis 85 植物轉(zhuǎn)基因技術(shù) Horsch等 86 基因工程重組乙肝疫苗上市 Merck公司 87 轉(zhuǎn)基因鼠乳腺表達(dá)藥物 tPA Gordon等 90 人類基因組計劃開始 美國 97 克隆動物綿羊多利 ， 轉(zhuǎn)凝血因子 IX基因綿羊波利 Wilmut等 99 中國加入人類基因組計劃 2023 繪制出人類基因組 “ 工作框架圖 ” 中 、 美 、 英 、 日 、 法 、 德等6國 2023 完成人類基因組 “ 中國卷 ” 中國 2023 繪制出人類基因組 “ 序列圖 ” 中 、 美 、 英 、 日 、 法 、 德等6國 第四節(jié) 生物制藥的現(xiàn)狀和展望 現(xiàn)代生物技術(shù)發(fā)展迅猛，日益影響和改變著人們的生產(chǎn)和生活方式。生物技術(shù)引入醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，使得生物醫(yī)藥業(yè)成為最活躍、進展最快的產(chǎn)業(yè)之一。 2023年全球生物技術(shù)藥物銷售額為 300億美元，美國約為 200億美元，其次是歐洲和日本。而與此同時，全球醫(yī)藥市場銷售額年遞增幅度卻遠(yuǎn)低于生物藥物的發(fā)展水平 (近 10%)，顯示出生物藥物的良好發(fā)展勢頭，并呈現(xiàn)出加速的跡象。 一 、 國外生物制藥 全世界生物技術(shù)公司 3600多家 ， 主要集中在歐美 ，美國 1450家 ， 歐洲 700家 ， 加拿大 330家 ， 日本也有幾百家 。 年產(chǎn)值超過 10億美元的生物技術(shù)公司有 20余家 。 美國是現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)源地 ， 又是應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)研制新型藥物的第一個國家 ， 多數(shù)基因工程藥物都首創(chuàng)于美國 。 年研究經(jīng)費 70億美元以上 。 1980年美國的生物技術(shù)產(chǎn)品的銷額還是零增長 ，1991:59億 USD， 1996:101億 USD， 基因工程藥物為80億 USD， 1997:130億 USD， 2023:270億 USD。 美國 2023年已達(dá) 1450余家 。 從業(yè)人員達(dá) 19萬人 。 形成規(guī)?；a(chǎn)的有 Amgen , Biogen, Chiron, Schering－ plough, Eli Lilly, Merker, Genentech, Hoffman－ La Roche, Smith Kline Beecham, Ortho Biotech等 20余家公司 ， 其中 Genentech、 Amgen、Biogen、 Chiron和 Genzyme的銷售額名列前茅 。 2023年批準(zhǔn) 35種藥物 ， 另外有 300多個品種進入臨床實驗或待批階段 。 到 2023年底 ， FDA批準(zhǔn) 234種生物技術(shù)藥物和疫苗 （ 包括新的適應(yīng)癥 ） 正式投放市場 ， 其中新生物技術(shù)藥物和疫苗為 141種 。 二 、 國內(nèi)生物制藥 20世紀(jì) 80年代是我國生物制藥的起步階段 ， 1983年成立生物工程開發(fā)中心 ， “七五 ”期間投資成立了基因工程藥物 、 生物制品 、 疫苗三個研究開發(fā)中心 。 項目主要集中在肝炎 、 疫苗 、 血液制品等產(chǎn)品 ， 企業(yè)數(shù)目極少 。 1986年我國生物技術(shù)尚處于研發(fā)的初期 ， 僅有單克隆抗體診斷試劑盒 、 微生物農(nóng)藥等少數(shù) 、 少量產(chǎn)品 ， 醫(yī)藥產(chǎn)品的產(chǎn)值約為 ， 占生物技術(shù)產(chǎn)品銷售額的 8％ 。 20世紀(jì) 90年代 ， 企事業(yè)單位齊頭并進 ， 大發(fā)展 。國外主要的基因工程藥物及疫苗 ， 都能生產(chǎn) . 到 1996年醫(yī)藥產(chǎn)品的銷售額達(dá)為 ， 其中基因工程藥物和疫苗占 ％ 。 1998年 ， 基因工程藥物銷售額達(dá) 。 代表性的產(chǎn)品 rhuIFNα 1b， 直到 1989年申報新藥 ， 1993年批準(zhǔn)試生產(chǎn) 。 通過國家 863計劃 、 科技攻關(guān)計劃 、 火炬計劃及973等國家計劃的實施 ， 使這一領(lǐng)域發(fā)展迅速 ， 逐步縮短了與先進國家的差距 ， 產(chǎn)品從無到有 ， 不斷發(fā)展壯大 。 經(jīng)過十幾年的努力 ， 我國在生物技術(shù)領(lǐng)域取得了較快的發(fā)展 ， 與世界先進國家的差距明顯縮小 ，尤其是在基礎(chǔ)技術(shù)和實驗室階段 ， 許多領(lǐng)域已接近國外先進水平 。 1000多家單位從事生物工程研究 、 生產(chǎn)和開發(fā)工作 。 注冊的生物技術(shù)公司共有 200家左右 ， 真正涉及到基因工程技術(shù)的不到 100家 ， 基因工程藥物并已在有關(guān)部門登記立項的公司 60家 ， 取得生產(chǎn)基因工程藥物試產(chǎn)或生產(chǎn)批文的企業(yè)約 50家 。 2023年底 ， 我國已批準(zhǔn)上市的基因工程藥物和疫苗產(chǎn)品共計 20余種 ， 其中一類新藥有重組人干擾素 α 1ｂ 、 重組堿性成纖維細(xì)胞生長因子 （ 外用 ） 、 重組人表皮生長因子（ 外用 ） 和重組鏈激酶 ， 其他藥物有重組人干擾素 α 2ａ 、重組人干擾素 α 2ｂ 、 重組人干擾素 γ 、 重組人白細(xì)胞介素 重組人 GCSF、 重組人 GMCSF、 重組人紅細(xì)胞生成素 、 重組人胰島素和重組人生長激素 ， 胸苷激酶 、 TNF衍生物 ， 疫苗有重組乙肝疫苗和重組痢疾菌苗 。 三 、 生物制藥發(fā)展方向 生物技術(shù)藥物與化學(xué)藥物和中藥將形成三足鼎立的局面 。 生物制藥發(fā)展的幾大重點領(lǐng)域：診斷與檢測試劑 、新型基因工程疫苗 、 基因工程活性肽和蛋白質(zhì) 、治療功能基因藥物 、 轉(zhuǎn)基因動植物反應(yīng)器 。 發(fā)展蛋白質(zhì)工程藥 ： 天然存在的生化藥物，廣義地說都可以認(rèn)為是新藥尋找的先導(dǎo)化合物。根據(jù)人類對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系的了解，借助電子計算機技術(shù)，把分子生物學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)藥學(xué)、藥物化學(xué)、藥理學(xué)等的知識綜合起來，進行新型藥物的設(shè)計，可以制成上萬種新的化合物。目前的上市的藥物約 5000個，制藥工業(yè)的藥物靶點為 483個，其中 45％為細(xì)胞膜受體， 28％為酶，其余為激素、離子通道、核受體和 DNA等。人類基因組測序已經(jīng)完成，約 3～ 4個基因，藥物靶點將增加 10倍， 3000～ 5000個潛在的基因可能成為藥物的蛋白質(zhì)。 改造抗生素等藥物生產(chǎn)的傳統(tǒng)工藝技術(shù)： 利用現(xiàn)代生物技術(shù) ， 重點利用基因工程技術(shù)和原生質(zhì)體融合技術(shù)構(gòu)建新菌種 ， 改造抗生素 、 維生素 、 氨基酸等產(chǎn)品的生產(chǎn)菌種 ， 提高發(fā)酵水平 ，降低消耗 。 在目前各類藥物中 ， 抗生素用量最大 ，應(yīng)研究采用基因工程與細(xì)胞工程技術(shù)和傳統(tǒng)生產(chǎn)技術(shù)相結(jié)合的方法 ， 選育優(yōu)良菌種 ， 固定化與生物轉(zhuǎn)化相結(jié)合 ， 研究大規(guī)模半合成工藝抗生素的生產(chǎn)技術(shù) ， 應(yīng)用現(xiàn)代生產(chǎn)技術(shù)生產(chǎn)高效低毒的廣譜抗生素 。 應(yīng)用微生物轉(zhuǎn)化法與酶固定化技術(shù)發(fā)展氨基酸工業(yè)和開發(fā)甾體激素 ， 并對現(xiàn)在傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝進行改造 。 開發(fā)預(yù)防 、 診斷與治療性疫苗： 研究新型疫苗 、 診斷試劑和生物技術(shù)藥物 、 人源化的單克隆抗體 、 血液替代品 ， 大力開發(fā)疫苗與酶診斷試劑 。 抗體可以對抗各種病原體 ， 亦可作為藥物的導(dǎo)向 。單克隆鼠源抗體 ， 會產(chǎn)生抗體或激發(fā)免疫反應(yīng) 。國外研究噬菌體抗體技術(shù) 、 嵌合抗體技術(shù)和基因工程抗體技術(shù)以解決人源化抗體問題 。 大批混合的人體血漿制成的血液制品 ， 由于人血難免被各種病原體所污染 ， 如艾滋病病毒及乙肝病毒等 ， 通過輸血而使患者感染案例時有發(fā)生 ，利用基因工程開發(fā)血液替代品引人注目 。 采用基因工程和細(xì)胞工程技術(shù)，生產(chǎn)瀕危和稀缺中草藥及其有效生物活性成份。 中草藥及其有效生物活性成份的發(fā)酵生產(chǎn)。中草藥經(jīng)發(fā)酵、轉(zhuǎn)化后，其有效成分能被充分分離、提取，使其更具有生物活性，服用后能被人體組織細(xì)胞迅速吸收，達(dá)到祛病、健體、雙向免疫調(diào)節(jié)的功能，更好地發(fā)揮中草藥這一天然藥物的藥效作用。因此，應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)大規(guī)模工業(yè)化提取中草藥的有效生物活性成份，發(fā)展具有中國特色的中藥生物技術(shù)。 基因治療藥物 ： 基因治療是將外源正常功能基因通過載體導(dǎo)入人體內(nèi)，通過基因置換或替補缺陷基因，或使靶細(xì)胞形成三鏈構(gòu)象，阻斷基因的異常表達(dá)，使新的遺傳物質(zhì)或調(diào)控遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移到患者個體細(xì)胞內(nèi)，以達(dá)到治療效果。 1990 年臨床首次將腺苷酸脫氨酶基因?qū)牖颊甙准?xì)胞，治療遺傳病重度聯(lián)合免疫缺損病以來，到 1998年接受基因治療的病人已達(dá) 400多例?；蛑委熛破鹆艘粓雠R床醫(yī)學(xué)革命。 開發(fā)靶向腫瘤藥物 ： 治療腫瘤藥物確實存在一個所謂 “敵我不分 ”的問題。在殺死癌細(xì)胞的同時，也殺死正常細(xì)胞?？贵w的導(dǎo)向治療可望解決此問題。利用抗體尋找靶標(biāo)，如導(dǎo)彈的導(dǎo)航器，把藥物準(zhǔn)確引入病灶，而不傷及其他組織和細(xì)胞。 開發(fā)現(xiàn)有生物術(shù)產(chǎn)品的新劑型 ， 包括涂劑 ， 栓劑 ，氣霧劑 ， 滴劑等 。 生物藥物易受胃酸 、 消化酶的的降解破壞 ， 其生物半衰期較短 ， 給藥次數(shù)頻繁 。 即使皮下和肌肉注射 ， 生物利用度也較低 。 這與蛋白質(zhì)藥物的親脂性差 ， 難以通過生物屏障有關(guān) 。 但可以通過化學(xué)修飾制成前藥 ， 使用吸收促進劑和酶抑制劑 ，增加透皮吸收和各種新的給藥途徑得以解決 。 生物藥物制劑的主要方向是合理方便的給藥新途徑和新劑型 ， 填埋劑 、 微球緩釋劑型 、 納米給藥系統(tǒng)；非注射劑型也受到極大關(guān)注 ， 呼吸道吸入 、直腸給藥 、 鼻腔 、 口服和透皮等劑型 。 思考題 （ 1） 名詞解釋：生物藥物 ， 生物技術(shù)藥物 ， 生物制品 （ 2） 分析現(xiàn)代生物技術(shù)制藥 （ 包括研發(fā)和生產(chǎn) ）的特征及發(fā)展趨勢 ， 比較與化學(xué)制藥的異同 。 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. 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