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【正文】 鳥類、昆蟲類、爬行類、兩棲類。（ 3）、水生動物藥物研究。 現(xiàn)代生物技術(shù)在動物藥物研究中的應(yīng)用 抗體工程、基因工程、細胞工程、酶工程、發(fā)酵工程。 動物藥物的分子改造、化學(xué)合成與新藥設(shè)計 已知活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能后，可對活性物質(zhì)進行改造，進一步提高其活性，并采用合成或半合成的方法來生 產(chǎn)。 第四節(jié) 植物來源的藥物 一、植物來源藥物的特點 藥用植物的使用已有上千年的歷史了，藥用植物中具有藥物功能的物質(zhì)種類繁多，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，既含有小分子天然有機化合物，又含有多種生物大分子活性物質(zhì)。 二、植物來源藥物的種類與用途 植物中的天然有機化合物 天然藥物化學(xué)是運用現(xiàn)代科學(xué)理論和方法研究天然藥物中的化學(xué)成分及其生理功能的一門科學(xué)。內(nèi)容包括各類天然藥物的化學(xué)成分、結(jié)構(gòu)特征、性質(zhì)、提取和分離方法、結(jié)構(gòu)鑒定及生理活性等的研究。主要研究內(nèi)容是植物中的天然有機化合物的分離提純、結(jié)構(gòu)鑒定、構(gòu)效關(guān)系。 化合物的種類 有：糖和糖苷類；苯丙素類；醌類；黃酮類；鞣類；萜類；甾體；生物堿。 用途：抗腫瘤藥（喜樹堿、秋水仙堿）；強心藥（洋地黃毒苷、地高辛）；抗菌、消炎藥（魚腥草素、黃芩苷）；抗凝血藥（雙香豆素）；鎮(zhèn)痛藥（鹽酸嗎啡、延胡索己素）；作用與神經(jīng)（咖啡因，天麻素）；抗瘧藥（鹽酸奎寧、青蒿素）；止咳平喘（鹽酸可待因、茶堿）。 植物蛋白、多肽、酶類生理活性物質(zhì)的種類與用途 蓖麻毒蛋白，蓖麻籽，抗癌；植物凝集素，大豆，凝集紅細胞、白細胞；胰蛋白酶抑制劑，大豆，治療胰腺炎、燒傷；苦瓜胰島素，苦瓜，降糖；木瓜蛋白酶，木瓜汁，促 消化、消炎。 植物糖類藥物 （ 1）單糖類 葡萄糖、果糖、核糖，山梨醇、維生素 C 等。 （ 2）聚糖類 低聚糖有蔗糖、麥芽糖；多聚糖有淀粉、纖維素、人參多糖等。 （ 3）糖的衍生物 葡萄糖 6磷酸，果糖 1， 6二磷酸等。 植物脂類藥物 根據(jù)化學(xué)組成和結(jié)構(gòu)可分為：（ 1）、脂肪和脂肪酸類，亞油酸、亞麻酸，花生死烯酸；（ 2）、磷脂類，大豆磷脂等；（ 3）、固醇類，豆固醇等。 三、植物來源藥物的制備實例 植物超氧化物歧化酶的制備 植物超氧化物歧化酶的穩(wěn)定性比動物好，已引起保健品和美容品方面的注意。 15 工藝路線： 制 干粉：新鮮茶葉加入冷凍丙酮制成凍干粉。 提取： 20克丙酮干粉中加入 20 克聚己內(nèi)酰胺和 400 毫升 ，研磨提取，收集上清夜。 沉淀去雜質(zhì)：向上清夜中加入氯仿和乙醇體積比為 2： 3 的混合液 倍體積，產(chǎn)生沉淀，收集上清夜。 沉淀酶：向上清夜中加入丙酮，收集 40%70%丙酮沉淀的酶組分。 透析、濃縮：用 磷酸鉀緩沖液進行透析，透析液進行濃縮，得粗酶。 凝膠過濾：用 ，經(jīng)超濾濃縮后上 Sephadex G100 柱，收集活性組分。 離子交換： DEAE纖維素柱先用 。洗脫用 摩爾每升 的磷酸鉀緩沖液進行梯度洗脫，收集活性組分。 四、植物來源藥物的研究前景 植物細胞培養(yǎng)研究工作 主要有：（ 1）、植物細胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)及植物細胞培養(yǎng)的培養(yǎng)裝置的研究；（ 2）、重點開展紅豆杉細胞大量培養(yǎng)產(chǎn)生紫杉醇，鬼臼類植物細胞培養(yǎng)產(chǎn)生歸臼毒素，長春花細胞培養(yǎng)產(chǎn)生長春新堿，毛地黃細胞培養(yǎng)產(chǎn)生地高辛。 植物組織培養(yǎng) 采用生物技術(shù)進行組織培養(yǎng)，獲得大量植物原材料。 天然藥用植物中 有效成分的分離、純化，結(jié)構(gòu)、功能測定。 第五節(jié) 海洋生物藥物 一、海洋生物藥物的研究進展 由于資源缺乏，人們將目光轉(zhuǎn)向海洋，國外 20 世紀(jì) 60 年代開始對海洋天然藥用活性物質(zhì)進行深入研究。各國科學(xué)家對海洋藻類、微生物、海綿、棘皮動物、腔腸動物、軟體動物、魚類等海洋生物進行了廣泛的研究，從中分離和鑒定了數(shù)千種海洋天然物質(zhì)，許多物質(zhì)具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗凝血等藥理活性。 二、海洋生物及海洋生物藥物的種類和用途 海藻 可分為綠藻、褐藻、藍藻、紅藻門等 10 門，已生產(chǎn)出褐藻酸鈉、煙酸甘露醇脂、六硝基甘露醇等多個 品種，用于抗腫瘤、防止心血管疾病等。 腔腸動物 從柳珊瑚提取前列腺素 A2 及萜類抗菌藥物，柳珊瑚酸衍生物抗神經(jīng)毒。 節(jié)肢動物 甲殼動物制備甲殼質(zhì)，作為丸劑、片劑、賦形劑、緩釋藥物載體、醫(yī)用膜材料，還具有抗血栓功能。 軟體動物 多糖、多肽、糖肽、毒素、酶、凝集素等，可抗病毒、抗腫瘤、抗菌、降血脂、止血、平喘。 棘皮動物 海膽含有豐富的二十碳五烯酸，用于防治冠心病，海參素有抗癌作用。 魚類 魚肝油、魚軟骨素、魚細胞色素 C，卵磷脂，腦磷脂等。鯊魚抗癌蛋白。 爬行動物 海蛇、海龜。海蛇毒含有蛋 白酶、透明質(zhì)酸酶、轉(zhuǎn)氨酶、膽堿脂酶、核酸酶等多種酶類，具有鎮(zhèn)痛作用。 海洋哺乳動物 鯨、海豚、海狗、海豹等。鯨肝抗貧血劑，海狗 17 肽與擴張血管、降血壓作用。 其他 海綿毒素、海綿皂甙，海綿脂肪酸，甾體、萜類化合物的研究已引起重視。 16 三、海洋生物藥物的制備實例 甲殼質(zhì)的制備工藝路線： 浸泡：蟹殼用 5%6%的鹽酸于室溫 20℃浸泡，不斷攪拌以充分除去鈣質(zhì)， 24 小時。 水洗：將上述沉淀用水洗三次。 去蛋白：水洗后的沉淀用 3%4%氫氧化鈉煮沸 46 小時以除去蛋白質(zhì)，然后用水洗，以除去殘留的堿和蛋白質(zhì)。 氧 化處理：用 %高錳酸鉀處理小時，進行脫色，必要時可用 1%草酸再處理一次，收集沉淀。 硝酸處理：用 1%硝酸，在 6070℃處理 3040 分，得到白色粗品。 水洗、干燥：將所得粗品再用水洗，干燥，得成品。 四、海洋生物藥物的研究前景 取得重要進展的領(lǐng)域 （ 1）海洋生物抗癌活性物質(zhì) ?？?、海兔、海綿。 （ 2）海洋生物抗菌活性物質(zhì) 海洋細菌中提取。 （ 3）海洋生物抗心血管疾病活性物質(zhì) 喹啉酮類可增強心肌收縮力、抗心率失常。 （ 4）海洋生物抗放射性活性物質(zhì)及酶類 超氧化物歧化酶。 （ 5）海洋前列腺素 （ 6） 海洋保健品 螺旋藻 （ 7）海洋醫(yī)用生物材料 鱉試劑、河豚毒素試劑、甲殼素、珊瑚。 我國發(fā)展海洋藥物的主攻方向 （ 1）海洋生物活性物質(zhì)的研究 篩選抗病毒、抗菌、抗腫瘤、抗愛滋病和防治心腦血管疾病等活性物質(zhì)。 （ 2）大力促進海洋生物技術(shù)在開發(fā)海洋藥物上的應(yīng)用 （ 3）開發(fā)新的海洋中成藥和新劑型 （ 4）充分利用海洋資源，開發(fā)海洋保健品 （ 5）開發(fā)新的海洋醫(yī)用生物材料 第六節(jié) 生物轉(zhuǎn)化 一、生物轉(zhuǎn)化及其特點 微生物的生物轉(zhuǎn)化是指微生物對有機化合物某一特定部位（基團）的作用，使它轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)上相類似的另一種化合物。轉(zhuǎn) 化的產(chǎn)物不是由營養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)微生物細胞的一系列代謝過程后產(chǎn)生的，而是利用微生物細胞的酶系對底物某一特定部位進行化學(xué)反應(yīng)形成的。 早在 30年代人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)微生物具有轉(zhuǎn)化某些化合物的能力，弱氧化醋酸菌能將山梨醇氧化成山梨糖。 1949年人們發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素可的松對治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有顯著療效，促使科學(xué)家們努力去探索甾體藥物的合成，甾體化合物分子中含有幾個不對稱的中心，人工合成相當(dāng)困難，后來又探索用化學(xué)方法改造已有的天然甾體化合物生產(chǎn)甾體藥物，但步驟多，收率低，價格昂貴，難于工業(yè)化生產(chǎn)。 1952 年，美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)黑根霉 能使孕酮一步轉(zhuǎn)化成 11α 羥基孕酮，收率達到 85%以上，從此解決了可的松等皮質(zhì)激素類化合物合成中最大的難題，開創(chuàng)了微生物轉(zhuǎn)化甾體化合物的先例。后來生物轉(zhuǎn)化在甾體化合物中的進展也開拓了它在其他領(lǐng)域中的應(yīng)用，如維生素、二羥丙酮以及某些氨基酸、生物堿的合成也離不開生物轉(zhuǎn)化，現(xiàn)代微生物的生物轉(zhuǎn)化技術(shù)已廣泛應(yīng)用于化學(xué)和制藥工業(yè)。 生物轉(zhuǎn)化的特點：專一性，底物及產(chǎn)物空間結(jié)構(gòu)專一；產(chǎn)量高，一個酶促反應(yīng)可代替幾個化學(xué)反應(yīng)，收率高；反應(yīng)條件溫和，常溫常壓，可改善工人勞動條件，避免減少使用強酸、強堿或有毒物質(zhì)；可進行化學(xué)法難以 進行的反應(yīng)。 二、甾體藥物 又稱類固醇是一類含有環(huán)戊烷多氫菲核的化合物，結(jié)構(gòu)通式見圖，一般在環(huán)的 C10 和 C13 上常有甲基， CC1 C17 上可能有羥基或酮基； A環(huán)或 B 環(huán)上可能有雙鍵， C17 上有長短不一的側(cè)鏈。 17 甾體化合物對機體起著非常重要的調(diào)節(jié)作用。 腎上腺皮質(zhì)激素簡稱皮質(zhì)激素，按其生理功能可分為兩類，一類以醛甾酮和去氧皮甾酮為代表，主要作用于水鹽代謝，對維持機體的電解質(zhì)平衡和體液容量起著重要作用，稱為鹽皮質(zhì)激素，臨床上主要用于治療慢性腎上腺皮質(zhì)機能減退癥及低血鉀癥。一類以可的松和氫化可的松 為代表，對糖、脂肪、蛋白質(zhì)三大物質(zhì)代謝都具有調(diào)節(jié)作用，并能提高機體對各種不良刺激的抵抗力，稱為糖皮質(zhì)激素，臨床上主要用于抗炎、抗過敏、抗休克。 三、甾體藥物生物轉(zhuǎn)化的類型 羥基化反應(yīng) 最普遍、最重要的氧化反應(yīng)。有 11α、 11β、 16α和 19 位上的羥基化反應(yīng)。 C1， 2 脫氫反應(yīng) 環(huán)氧化反應(yīng) A環(huán)芳構(gòu)化反應(yīng) 還原反應(yīng) 水解反應(yīng) 側(cè)鏈降解 四、甾體藥物的生物轉(zhuǎn)化工藝 大多數(shù)甾體藥物的生物轉(zhuǎn)化生產(chǎn)工藝的一般流程： 底物溶解 溶料罐 菌種 孢子制備 種子罐 發(fā)酵罐 過濾 濾液 提 取液 結(jié)晶 微生物轉(zhuǎn)化中常用微生物有細菌、放線菌