【正文】 gM、HVCRNA陽性。 （2）劑量和療程 經(jīng)前瞻性對(duì)照研究，用IFNαl00萬U、300萬U、500萬U、1000萬U皮下或肌內(nèi)注射，隔日一次或每周3次，療程3～6月。相比之下，1000萬U有最高的反應(yīng)（血清HBVDNA、HBeAg消失）。隨后臨床癥狀及血清生化指標(biāo)緩解，肝臟活動(dòng)性炎癥緩解，但不能耐受的病例增多。而100萬U效果最差，有效病例很少，所以不宜推廣。療程16周與24周效果相似，后者復(fù)發(fā)略為減少。因此，IFNα治療CHB的最低劑量是300萬U，肌內(nèi)注射隔日一次或每周3次，最適宜的劑量是500萬U肌內(nèi)注射，隔日二次或每周3次，療程不少于16周。 （3）療效和復(fù)發(fā) CHB經(jīng)IFNα300萬U肌注，隔日一次或每周3次治療3～4個(gè)月后，約有50％病人可獲安全效應(yīng)。表現(xiàn)為HBVDNA消失、HbsAg陰轉(zhuǎn)、ALT穩(wěn)定正常、肝小葉炎癥和碎屑樣壞死減輕。隨訪5～7年，患者病情大多穩(wěn)定。其HBVDNA消失時(shí)間多在5個(gè)月之內(nèi)，HbeAg多在10個(gè)月內(nèi)清除。ALT恢復(fù)穩(wěn)定正常多在13個(gè)月以內(nèi)，可有50％左右HbeAb陽轉(zhuǎn)。而HbeAg被清除者僅占15％～20％。且多在治療后1～2年，這多見于感染時(shí)間較短和年齡較大的病人。 CHB病人經(jīng)IFNα治療后，即使獲得完全效應(yīng)者，亦不等于HBV被完全清除，其中仍有10％～20％病例在1～2年內(nèi)感染再活動(dòng)。復(fù)發(fā)表現(xiàn)是ALT升高、HBVDNA陽轉(zhuǎn)，或HbeAb逆轉(zhuǎn)為HbeAg。其主要原因是CHB病人經(jīng)IFNα治療后，HBV以低水平保留在肝內(nèi)或外周單核細(xì)胞中，因自發(fā)或免疫抑制或使用細(xì)胞毒藥物，或因其他病毒感染（如HIV、流感等）的激發(fā)而再活動(dòng)。其次是由于HBV變異（主要是前CA83變異株）。其特點(diǎn)是HBVDNA和HbeAb同時(shí)存在。對(duì)復(fù)發(fā)病例應(yīng)首先排除病毒的重疊感染后，再考慮是否因IFNα治療不充分引起。如重復(fù)使用IFNα治療CHB，對(duì)復(fù)發(fā)病例一般仍有良好的效果。 （4）IFNα治療CHB療效預(yù)測(cè)因素 CHB臨床表現(xiàn)形式很多，HBV血清標(biāo)志物表現(xiàn)亦不盡相同，加之IFNα價(jià)格昂貴，療效亦僅50％左右，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率仍高，且有一定的非適應(yīng)證，所以不是所有CHB病人均為IFNα的治療對(duì)象。根據(jù)近期多種報(bào)道，下列諸條可作為IFNα治療CHB療效預(yù)測(cè)因素：①CHB病活動(dòng)期者效果好（表現(xiàn)為ALT高值，HbeAb－IgM陽性，肝組織活檢肝小葉內(nèi)炎癥浸潤和伴有碎屑樣壞死）；②血清HBVDNA水平低者效果好（200pg/ml者多難奏效）； ③病程短于4年或伴有急性黃疸型肝炎病史者效果好；④IFNα治療后，血清與外周單核細(xì)胞2’，5’－寡腺苷酸合成酶增多10倍以上者效果好；⑤血清β2－微球蛋白再IFNα治療2周后迅速升高（226mg/L）者效果好；⑥T4/T8比值在IFNα治療后顯著升高者效果好；⑦成人無其他合并癥者效果好；⑧IFNα在療程中，早期出現(xiàn)干擾素抗體者效果好；⑨HBV垂直感染、嬰幼兒時(shí)期感染者、男性、同性戀者效果差。 IFNα治療慢性HBV感染，目前雖被推薦為首選藥物，但其抗病毒效果仍欠理想，且影響IFNα療效的因素眾多，所以必須嚴(yán)格選擇病例，熟悉IFNα性能，合理地確定使用劑量和療程，注意藥物的不良反應(yīng)，留取IFNα治療病例前、中、后血清進(jìn)行HBV標(biāo)志物及復(fù)制水平的監(jiān)測(cè)和IFNα抗體檢查，及時(shí)調(diào)整IFNα的劑量或類型，才能更好地提高治療效果。 使用本品的初期，可能會(huì)有幾天的頭痛、發(fā)熱、乏力、倦怠、肌痛、食欲減退等流感樣癥狀。在臨睡前注射會(huì)更容易適應(yīng)這些癥狀所引起的不適。使用本品偶有白細(xì)胞減少或血小板減少的現(xiàn)象，則要非常小心地處理，要定期做這兩項(xiàng)指標(biāo)的檢驗(yàn)，一般而言，在停藥后即會(huì)恢復(fù)正常。 下列病人禁止使用本品：①已知對(duì)藥物或其他干擾素有過敏史；②患有嚴(yán)重的心臟疾?。虎刍加袊?yán)重的肝腎疾?。虎苡邪d癇和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能不佳；⑤孕婦。 ：1106，3106，5106U三種規(guī)格，均為凍干粉針劑，用時(shí)加1ml注射用水。 ：貯于2～8℃，本藥不含防腐劑，故應(yīng)避免污染，每瓶藥物只供一次取用。 C．人干擾素α2~b 1．簡(jiǎn)稱：rHuIFNα2b 2．商品名：InteronA，干擾能 3．結(jié)構(gòu)與性質(zhì) 本品是由165個(gè)氨基酸殘基組成的多肽。它與rHuIFNα2a在結(jié)構(gòu)上僅差一個(gè)氨基酸，即在第23位不是Lys而是Arg，其余結(jié)構(gòu)均相同，因此，性質(zhì)也基本相同。 4．臨床應(yīng)用 本品在臨床前期用細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)及動(dòng)物體內(nèi)人體腫瘤異種移植之研究表明具有抗增生作用，在體外試驗(yàn)亦表明有明顯的免疫調(diào)節(jié)活性。此免疫調(diào)節(jié)活性可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，同時(shí)增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的特殊細(xì)胞毒性，這些作用可用于治療多發(fā)性骨髓瘤?？ú?jì)肉瘤。惡性黑色素瘤。毛細(xì)胞白血病及喉乳頭狀瘤。使用劑量為300萬U～500萬U，隔日皮下注射一次。療程根據(jù)病種而異，卡波濟(jì)肉瘤5天為一療程，其他病需一個(gè)月到三個(gè)月不等。若有不良反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)調(diào)整劑量或暫停用藥。若病人不能耐受或病情惡化，則停用本品。 本品與細(xì)胞膜上特殊受體結(jié)合后，能發(fā)揮細(xì)胞活性，誘導(dǎo)某些酶的作用，阻止受病毒感染細(xì)胞中病毒復(fù)制與增殖，起到抗病毒活性，用于治療慢性乙型肝炎、丙型肝炎等。每日劑量300萬U，持續(xù)一個(gè)月，然后隔日皮下注射100萬U～300萬U，至3個(gè)月到半年。劑量和療程視病人耐受情況而調(diào)整，若發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)應(yīng)停止用藥。 本品不良反應(yīng)輕微且具可逆性，若與放射療法或其他抗癌藥共用，可起協(xié)同作用。對(duì)乙型肝炎的治療，一般在先服用潑尼松等激素治療一個(gè)月后，再注射本品療效更佳。為了緩解因用本品引起的發(fā)燒及頭痛癥狀，可在注射本品前30min服用對(duì)乙酰氨基酚500mg。 本品不良反應(yīng)除發(fā)燒、頭痛外，還包括寒戰(zhàn)、食欲缺乏、惡心、腹瀉、背痛、嗜睡、低血壓等。這些反應(yīng)是可逆的，一般在停藥72h后消失，且反應(yīng)的輕重與用藥劑量有關(guān)。 本品不能用于心腦血管病人，如有心肌梗死史和心律不齊的病人，孕婦禁用。 5．規(guī)格：1l0~6，3l0~6U兩種規(guī)格，均為凍干粉劑。 6．貯藏：貯存于4～8℃冰箱。 d．人干擾素γ 1．簡(jiǎn)稱：rHuIFNγ 2．結(jié)構(gòu)與性質(zhì) 本品含有23個(gè)氨基酸殘基的信號(hào)肽，由143個(gè)氨基酸組成，分子量為16775，在氨基酸水平上與干擾素α和β99％差異，且在分子中無Cys，故無二硫鍵，因此本品的性質(zhì)與干擾素α和β差異也很大，對(duì)酸很不穩(wěn)定，對(duì)熱穩(wěn)定性也很差。由于結(jié)構(gòu)中堿性氨基酸占多數(shù)，故其等電點(diǎn)偏堿性。分子中分為兩個(gè)片段：氨基端片段與羥基片段，這種結(jié)構(gòu)與其活性有密切的關(guān)系。此外，本品的C端是不齊的，可被蛋白水解酶在Arg，Lys及其他氨基酸的地方多處水解，形成不同長度的分子，但它們大多數(shù)都有活力。 天然γ干擾素是一種糖蛋白，它在第25位和97位Asn處有兩個(gè)N糖基化位點(diǎn)，而大腸桿菌表達(dá)γ干擾素?zé)o糖基化，但研究證實(shí)仍具有生物學(xué)活性。 3．臨床應(yīng)用 本品除有抗病毒和抑制細(xì)胞生長活性外，主要是對(duì)免疫系統(tǒng)的作用，它的免疫調(diào)節(jié)功能包括激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)各種免疫細(xì)胞的成熟與淋巴因子的分泌，誘導(dǎo)Ⅰ、Ⅱ型MHC基因的表達(dá)等，尤其是近年來發(fā)現(xiàn)γ干擾素對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效甚佳，更擴(kuò)展了本品的臨床應(yīng)用前景。目前進(jìn)行臨床應(yīng)用的適應(yīng)證有宮頸瘤、生殖器疣、慢性肉芽腫和病毒感染及其他某些腫瘤。 本品用作皮下或肌內(nèi)注射，生殖器疣亦可采用病灶基部注射，一般用量為106U/日，療程視不同疾病由醫(yī)師決定。常見的副反應(yīng)為發(fā)熱和疲勞感，其他如厭食、局部疼痛等，副反應(yīng)均為一過性和可逆性。治療期間觀察白細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝功能變化。凡有明顯過敏體質(zhì)、特別是對(duì)抗生素有過敏史者，應(yīng)慎用，必須使用時(shí)應(yīng)先用本品做皮膚試驗(yàn)，陰性者可使用。嚴(yán)重心臟病或腎臟病患者、癲癇和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂者及孕婦嚴(yán)禁使用本品。安瓿有裂縫、破損不能使用，如有搖不散塊狀物或絮狀物均不得應(yīng)用。 4．規(guī)格：1l06U一種規(guī)格。 5．貯藏：2～8℃暗處保存。 G、干擾素的藥理作用及臨床應(yīng)用的研究發(fā)展 (a)的干擾素受體的研究 干擾素受體的存在，是干擾素通過細(xì)胞發(fā)揮其生物學(xué)功能的一個(gè)重要條件。目前所知，根據(jù)抗原性將干擾素分為α、β、γ三型。干擾素的受體主要存在于細(xì)胞膜，受體對(duì)干擾素的結(jié)合，也有高嗜性和低嗜性之分，其只有與靶細(xì)胞上的高親和力受體特異結(jié)合才發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。干擾素激活細(xì)胞的機(jī)理主要是通過與細(xì)胞膜受體結(jié)合引起干擾素基因激活因子活化，啟動(dòng)于干擾素激活基因轉(zhuǎn)錄，合成一些具有特殊功能的蛋白質(zhì)，從而發(fā)揮效應(yīng)作用。 近年來研制成功高度親和性的人IFNγ受體特異性單抗，與毒素、放射性核素、化療藥物聯(lián)結(jié)后可作用于相應(yīng)的腫瘤細(xì)胞，使之與受體結(jié)合，從而殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞。預(yù)計(jì)此種導(dǎo)向療法可應(yīng)用于治療某些腫瘤、自身免疫性疾病、移植排斥反應(yīng)等。 關(guān)于干擾素對(duì)細(xì)胞受體的調(diào)節(jié)，尤其是IFNγ對(duì)TNF以及LT和IL2受體的表達(dá)都有正調(diào)節(jié)作用，因此在臨床試治研究中，越來越重視多種細(xì)胞因子的協(xié)同應(yīng)用。 (b)干擾素的臨床應(yīng)用研究 干擾素的研究可以大體分為下面幾個(gè)階段：①1957年人類發(fā)現(xiàn)干擾素；②20世紀(jì)60年代尋找到新城雞疫病毒（NDV）和仙臺(tái)病毒等高效干擾素誘生劑；③20世紀(jì)70年代研制成功人白細(xì)胞干擾素、人纖維細(xì)胞干擾素和人類淋巴細(xì)胞干擾素，不僅可以批量生產(chǎn)而且可應(yīng)用于臨床，被認(rèn)為是當(dāng)代抗病毒、抗腫瘤的一種最有希望的治療制劑，受到臨床界的重視；④20世紀(jì)80年代基因工程干擾素研制成功，僅就α干擾素而言，就有四十多個(gè)國家應(yīng)用，被批準(zhǔn)治療的病種達(dá)二十多種，像對(duì)人類危害比較大的疾病如：慢性活動(dòng)性肝炎、丙肝、丁肝、毛細(xì)胞白血病、慢性中幼粒細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等疾病，都獲得較滿意療效。 目前對(duì)于擾素的應(yīng)用研究包括以下方面： 1．干擾素基因療法 如將IFNγ基因轉(zhuǎn)移人細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）中，并證明此種CTL的抗腫瘤作用顯著強(qiáng)于常規(guī)CTL。 2．人工新型干擾素的研究 （1）抗病毒活性增強(qiáng)的新型IFNs 例如用點(diǎn)突變技術(shù)將重組IFNβ第17位氨基酸殘基上的游離Cys換為Ser，結(jié)果IFNβSerl7的抗病毒活性比重組IFNβ高10倍。新型人IFNγ也有類似特性，抗病毒活性比原人IFNγ提高4～50倍。 （2）穩(wěn)定性增加的新型IFNs 最典型的例子是IFNβSerl7，與nIFNβ相比，其穩(wěn)定性明顯增加。NIFNβ在70℃保存75d抗病毒活性大量喪失，而IFNpSerl7在同樣條件下貯存150d，其抗病毒活性沒有改變。新研制的rIFN經(jīng)50℃處理，其活性喪失極小，可保持原來活性的81％～98％。 （3）調(diào)節(jié)NK細(xì)胞活性增強(qiáng)的新型IFNs 最令人鼓舞的是IFNαD新型雜合體對(duì)鼠NK細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)作用比親本IFN提高了10～400倍。 （4）抗原性改變的新型IFNs 大多數(shù)IFNs類似物和雜合體都具有與親本IFN相同的抗原性，然而，若IFNβ1~141位上的Cys被Tyr取代，不能形成二硫鍵時(shí)，這種新型干擾素的抗原性發(fā)生改變，就不再與自然IFNβ1競(jìng)爭(zhēng)抗體。 （5）種屬特異性改變的新型IFNs 對(duì)新構(gòu)建的IFNαA和口雜合體研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，IFNαD在牛MDBK細(xì)胞中相對(duì)活性最高；IFNαA在人MG2767細(xì)胞系中相對(duì)活性最高，而它們的雜合體則在鼠L929細(xì)胞中相對(duì)活性最高，完全不同于兩個(gè)親本。 3．關(guān)于用藥策略 對(duì)于IFNs的用藥，有的專家提出四方面的策略值得考慮： （1）聚射用藥策略 所謂聚射就是把干擾素直接導(dǎo)人“靶灶”內(nèi)。如外露的實(shí)體瘤可用“浸潤注射法”將干擾素直接注入瘤體內(nèi)或用導(dǎo)管引人（如腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤）；若靶灶在內(nèi)臟，則可采用“磁力導(dǎo)航法”將干擾素導(dǎo)人靶灶內(nèi)。 （2）聯(lián)合用藥策略 在干擾素與抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用中，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，有些起“協(xié)同作用”，有些起“相加作用”，有些起“拮抗作用”，因此在與有關(guān)藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，事前最好弄清這些情況。 （3）聯(lián)合治療策略 就是指以某種獨(dú)特的療法配合另一種獨(dú)特的療法，以期達(dá)到更好的療效。如手術(shù)療法對(duì)實(shí)體瘤體的治療亦是目前公認(rèn)的一種療法，但當(dāng)某些實(shí)體瘤正在發(fā)展進(jìn)行時(shí)（如瘤體的邊緣界限模糊不清時(shí)），就不宜進(jìn)行手術(shù)，但這時(shí)可用高濃度干擾素治療，使其穩(wěn)定下來（如瘤體縮小，邊緣清楚等），這就可能為手術(shù)創(chuàng)造了有益的條件。 （4）調(diào)量用藥策略 就是指干擾素的治療用量要“辨病而定”，而不可千篇一律地只求量或只主張用低劑量。近年來亦發(fā)現(xiàn)，低濃度的干擾素可增強(qiáng)NK細(xì)胞毒活性，高濃度的干擾素則抑制NK細(xì)胞毒活性。 19 / 19