醫(yī)藥工業(yè)環(huán)境監(jiān)控-資料下載頁
2025-01-01 00:11本頁面
【正文】 陽性結(jié)果的調(diào)查 (三 ) ? 調(diào)查結(jié)論與風(fēng)險評估 ?培養(yǎng)基灌封實驗結(jié)果有效 ?暫停生產(chǎn)，直至確定污染來源并采取有效的糾偏措施。 ?再驗證合格后，產(chǎn)品方可放行。 ?對培養(yǎng)基灌封實驗后和此前所生產(chǎn)的產(chǎn)品，進行風(fēng)險評估 ? 培養(yǎng)基灌封實驗結(jié)果無效 → 重新進行培養(yǎng)基灌封實驗 ?條件 1 無菌灌裝區(qū)的物理條件不滿足要求 ?條件 2 人員未按照正常生產(chǎn)程序操作 總結(jié)報告 ? 最終報告中應(yīng)包括以下內(nèi)容 ?模擬的最差條件 ?事件清單 ?環(huán)境監(jiān)測結(jié)果 ?微生物鑒別結(jié)果 ?培養(yǎng)基的營養(yǎng)檢查實驗結(jié)果 ?培養(yǎng)條件、結(jié)果讀取日、結(jié)果讀取人、每位參與者的灌裝瓶數(shù)等信息。 ?結(jié)論（結(jié)果是否可以接受） ? 合格證書 ?工藝驗證 /再驗證合格證書 ?人員資格確認(rèn)證書 培養(yǎng)基灌裝實驗的常見缺陷 ? 在最佳條件下進行試驗 ? 在培養(yǎng)過程中或結(jié)束后剔除灌裝樣品 ? 灌裝樣品沒有進行物料平衡 ? 失敗調(diào)查不恰當(dāng) 凍干制劑對培養(yǎng)基灌封的要求 ? 凍干制劑的典型生產(chǎn)流程 ?配制 → 灌裝 → 凍干 → 加塞 → 軋蓋 ? 第一種方式，模擬裝載 /卸載過程，縮短放置時間（首選） ? 容器內(nèi)灌封好培養(yǎng)基，以半壓塞狀態(tài)裝入凍干機 ? 凍干機內(nèi)部分抽真空（ 500mbar），在室溫放置一定的時間，不得冷凍。 ? 用無菌空氣破真空（不使用惰性氣體），全壓塞 ? 軋蓋 ? 缺點 :真空度不能過高，不能造成培養(yǎng)基沸騰。 ? 注意，若所使用的容器透明度不高，應(yīng)將內(nèi)容物倒出進行檢查。 ? 凍干制劑培養(yǎng)基灌封試驗的特殊性 ? 對產(chǎn)品在凍干機內(nèi)放置步驟的模擬 凍干制劑對培養(yǎng)基灌封的要求 ? 第二種方式，模擬凍干時間 ?半壓塞產(chǎn)品在凍干機腔室內(nèi)的放置時間同于正常工藝。 ?缺點：耗時長 ? 第三種方式，以經(jīng)稀釋的培養(yǎng)基模擬凍干過程 ? 容器內(nèi)灌封好經(jīng)稀釋的培養(yǎng)基，以半壓塞狀態(tài)裝入凍干機 ? 模擬凍干過程，直到容器內(nèi)的培養(yǎng)基大致達到正常濃度為止。 ? 缺點：耗時長，需開發(fā)特殊的凍干程序，營養(yǎng)支持性不均一，影響微生物的存活力。 粉針劑對培養(yǎng)基灌封的要求 ? 第一種方法 ?在灌裝線上直接灌裝液體培養(yǎng)基，灌裝后壓塞 軋蓋或熔封。 ? 第二種方法 ?先灌裝干粉培養(yǎng)基，再加入注射用水 ? 第三種方法 ?先灌裝惰性劑，再加入液體培養(yǎng)基 ? 要點 ?采用第二、三種方法時，所用惰性劑或干粉培養(yǎng)基需事先經(jīng)過輻射滅菌。 ?常用惰性劑有聚乙二醇 8000、羧甲基纖維素、乳糖。 混懸劑 /半固體制劑對培養(yǎng)基灌封的要求 ? 懸浮劑 ?需要模擬攪拌或循環(huán)流動的過程。 ?如果有無菌添加過程，也應(yīng)進行模擬。 ? 半固體制劑 ?需要將液體培養(yǎng)基增稠到適當(dāng)粘度。 ?可選用瓊脂或羧甲基纖維素作為增稠劑，也可選用其它試劑，但要證明其沒有抑制細(xì)菌或真菌的作用。 ?在培養(yǎng)結(jié)束后，需將培養(yǎng)基從塑料或金屬管中擠出檢查其混濁度和真菌菌落，也可進行無菌檢查實驗。 ?如果選擇顯色培養(yǎng)基遇到污染物變色的方法，則需要對其進行驗證。 最差條件的設(shè)計（ 1） 儲存時間 ?灌封設(shè)備、灌封部件、儲罐、無菌物料、藥液在實際灌封前能夠放置的最長時間 – 1. 灌封設(shè)備、灌封部件、儲罐、無菌物料需要再滅菌 (除菌 )的時間間隔 – 最差條件 : 用超出保存時間的灌封設(shè)備、灌封部件、儲罐、無菌物料參與培養(yǎng)基灌封 – 2. 產(chǎn)品從無菌過濾到灌封加塞完成所需要的時間 – 最差條件：無菌過濾后存放在儲罐內(nèi)的培養(yǎng)基模擬實際生產(chǎn)時產(chǎn)品的最大儲存時間后再灌封 ?產(chǎn)品在灌裝后的儲存時間應(yīng)在培養(yǎng)基灌封中驗證 最差條件的設(shè)計（ 2） 灌封的持續(xù)時間 ? 最保守的設(shè)計：在培養(yǎng)基灌封試驗中，模擬用時最長的瓶子滿批量生產(chǎn)所需要的時間，其中包括正常的干擾時間（換班、設(shè)備維修）。 ? 其他的設(shè)計： ? ?，在每批實驗剛開始及結(jié)束前均灌裝培養(yǎng)基，中間空運行灌封機以達到所需要的時間 – 在任何情況下模擬了與實際生產(chǎn)不相同的情況，都要有記錄，并解釋原因 – 在正常生產(chǎn)過程中所需的最長時間，包括可能發(fā)生的事件，人員的換班等，應(yīng)予以模擬 最差條件的設(shè)計（ 3） 灌封數(shù)量 ? 灌封數(shù)量沒必要總是滿批量 – 慣例：小批量，至少要滿批量 大批量，一般至少 5000瓶 ? 在模擬無菌生產(chǎn)時間時會超過 5000瓶 最差條件的設(shè)計（ 4） 灌封速度與瓶子規(guī)格 ? 灌封速度和瓶子規(guī)格的關(guān)系 – 最慢的速度，最大的瓶子規(guī)格 – 最小的瓶子規(guī)格，最快的速度 最差條件的設(shè)計（ 5） 人員 ? 培養(yǎng)基灌封時模擬無菌區(qū)可能容納最多的人數(shù)（至少 30分鐘） ? 無菌區(qū)工作人員至少每年參與一次培養(yǎng)基灌封 ? 不需要每個人員都要參與最差條件的模擬 最差條件的設(shè)計（ 6） 設(shè)備裝配 ? 動作多 ? 對灌封區(qū)環(huán)境產(chǎn)生直接影響 最差條件的設(shè)計（ 7） 干預(yù) ? 正常的（灌封線裝配，稱量調(diào)節(jié)，加膠塞，處理倒瓶，取樣，環(huán)境監(jiān)測） ? 非正常的（設(shè)備故障，灌封線堵塞，軌道調(diào)節(jié)，拆卸 /替換破損的部件） ? 額外的（非計劃） – 如發(fā)生在計劃外的干預(yù)，則應(yīng)記錄下來，在下次灌裝試驗中加入計劃 ? SOP中應(yīng)列出哪些干擾是容許的，非正常的干擾至少每年模擬一次 ? 干擾的次數(shù)應(yīng)該等于正常生產(chǎn)時發(fā)生的次數(shù) 建議 ? 培養(yǎng)基灌封實驗的條件應(yīng)充分體現(xiàn)生產(chǎn)操作的實際情況 ?采取特別的生產(chǎn)控制和預(yù)防措施，或在環(huán)境條件特別好時進行工藝模擬，會造成良好工藝條件的假象。 ?選取 SOP范圍內(nèi)的苛刻條件，能證明其有效性 ?挑戰(zhàn)條件不是人為的創(chuàng)造特別環(huán)境 ? 缺陷樣品的處理 ?有密封性缺陷的樣品應(yīng)在培養(yǎng)前剔除 ?疑似有密封性缺陷的樣品，可以做好標(biāo)記，分開培養(yǎng) ? 培養(yǎng)基灌封試驗中的報廢率應(yīng)和正常生產(chǎn)時相匹配 建議 ? 增加培養(yǎng)基的灌裝數(shù)量和環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)已查明污染源； ? 加強無菌生產(chǎn)環(huán)境的潔凈和消毒措施； ? 增加灌裝前靜態(tài)下的環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)以檢查無菌環(huán)境條件下的可靠性； ? 用培養(yǎng)基中污染菌對消毒劑進行挑戰(zhàn)性實驗，以檢查污染菌是否對消毒劑有耐受性； ? 分別于灌裝前、灌裝時及灌裝后，增加對操作人員的衛(wèi)生監(jiān)控； ? 增加培養(yǎng)基的灌裝批次，以檢查所出現(xiàn)的偏差是否具有偶然性。 Thank You ! Questions ? 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAIT
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